Неизвестен Автор - Мозг (сборник) Страница 34

Пожалуй, самым плодотворным методическим достижением явилась разработка приемов, позволяющих избирательно окрашивать нейроны, содержащие определенный медиатор. Один из подходов к этому состоит в том, что естественный медиатор преобразуется в его флуоресцирующее производное, которое светится в ультрафиолетовых лучах флуоресцентного микроскопа. Другой подход состоит в том, что в головной мозг подопытного животного вводят молекулы медиатора с радиоактивной меткой, которые избирательно захватываются нейронными окончаниями, выделяющими этот медиатор; такие содержащие метку окончания можно затем обнаружить, поместив тонкие срезы ткани на чувствительную пленку. Третий подход использует высокую специфичность антител. Фермент, участвующий в синтезе данного медиа-гора, выделяют из ткани мозга и вводят в организм животного, где он вызывает образование антител, способных специфически реагировать с данным ферментом. Затем антитела подвергают очистке, метят флуоресцирующим красителем или используют какую-либо другую метку и применяют для избирательного окрашивания нейронов, содержащих данный фермент.

Эти методики избирательного окрашивания позволили получить поток сведений о детальном анатомическом распределении отдельных медиаторов в сложных нейронных цепях головного мозга. Они показали, что медиаторы распределены не диффузно по всей ткани мозга, а в высшей степени локально в ограниченных центрах и путях. Из всех медиаторов наиболее полно составлены карты для моноаминов - норадреналина, дофамина и серотонина (названных так. потому что все они содержат по одной аминогруппе). Б. Фальк (В. Falck) из Лундского университета и Н. Хжлларп (N. Hillarp) из Каролинского института в Швеции впервые показали, что воздействуя формальдегидом или глиоксиловой кислотой, можно превратить эти медиаторы в их флуоресцирующие производные, и тогда нейроны, содержащие моноамины, дают зеленую или желтую флуоресценцию. Такие работы показали, что многие содержащие норадреналин клетки мозга сосредоточены в стволе и образуют скопление, известное как locus coeruleus. Аксоны этих нейронов сильно ветвятся и проецируются в различные области гипоталамус, мозжечок и передний мозг. Норадреналиновые нейроны оказались причастными к поддержанию бодрствования, к системе поощрения (центр удовольствия), к сновидениям и к регуляции настроения.

Нейроны, содержащие моноамин дофамин, сосредоточены в областях среднего мозга, известных под названиями substantia nigra и вентральной покрышки. Многие содержащие дофамин нейроны посылают свои аксоны в передний мозг, где, как предполагают, участвуют в регуляции эмоциональных реакций. Другие дофаминовые волокна оканчиваются в головном мозгу, в области полосатого тела. Здесь дофамин, очевидно, играет решающую роль в регуляции сложных движений. Дегенерация приходящих в эту область дофаминовых волокон приводит к ригидности мышц и тремору, столь характерным для болезни Паркинсона.

Моноаминовый медиатор серотонин сосредоточен в области ствола мозга, где находятся так называемые "ядра шва". Нейроны этого центра проецируются в гипоталамус, таламус и многие другие области мозга. Как полагают, серотонин участвует в терморегуляции, сенсорном восприятии и засыпании.

Идентифицировано еще много других медиаторов, часть из них считаются "предполагаемыми", поскольку их причастность к синаптической передаче в мозгу еще не доказана. Так, например, некоторые аминокислоты - блоки, из которых построены белки, - по-видимому, действуют как медиаторы. Обычно содержащиеся в организме в большом количестве аминокислоты - глутаминовая и аспарагиновая - оказывают сильное возбуждающее действие на большинство нейронов, и весьма возможно, что они являются наиболее распространенными возбудительными медиаторами в синапсах головного мозга. Известно, что самая простая из всех аминокислот, глицин, служит тормозным медиатором в спинном мозгу.

Медиаторы представляют собой вещества, молекулы которых имеют небольшой размер и положительно заряженный атом азота. Каждое такое вещество оказывает характерное либо возбуждающее, либо тормозное действие на нейроны; правда, есть медиаторы, которые действуют как возбуждающие в одной области мозга и как тормозные в другой. Принадлежность гистамина и таурина к медиаторам точно не доказана. Согласно принципу Дэйла, на всех окончаниях одного аксона выделяется один и тот же медиатор. Однако недавно обнаружены исключения из этого правила.

Дофаминовые проводящие пути показаны на рисунке схематически. Тела нейронов, содержащих дофамин, образуют скопления в двух небольших участках среднего мозга - substantia nigra и покрышке. От этих нейронов отходят широко ветвящиеся волокна, которые оканчиваются в полосатом теле, регулирующем двигательную активность, и в лимбической системе переднего мозга, связанной с эмоциями. Небольшая группа дофаминовых нейронов в гипоталамусе регулирует также секрецию гормонов гипофизом. Дофамин связывают с двумя заболеваниями: дефицит медиатора в полосатом теле создает ригидность и тремор, характерные для болезни Паркинсона, а избыток дофамина в лимбической системе переднего мозга, возможно, причастен к шизофрении.

К обычным тормозным медиаторам головного мозга относится гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), которая не входит в состав белков. ГАМК занимает среди кислот особое место - она вырабатывается почти исключительно в головном и спинном мозгу. Вычислено, что не менее трети синапсов головного мозга используют в качестве медиатора ГАМК. Содержащие ее нейроны можно идентифицировать двумя способами: пометив их либо радиоактивной ГАМК, либо с помощью антител, специфичных в отношении глутаматдекарбоксилазы - фермента, который катализирует синтез ГАМК. Интересно отметить, что глутаминовая кислота считается кандидатом в возбудительные медиаторы, тогда как ГАМК, которая отличается от нее лишь на одну химическую группу, служит тормозным медиатором. Ясно, что небольшие различия в молекулярном строении медиаторов могут давать совершенно разные физиологические эффекты.

Исследование механизмов действия ГАМК в головном мозгу было стимулировано в последние годы открытием, сделанным недавно Т. Перри (Т. Perry) из Университета Британской Колумбии. Оно состоит в том, что для хореи Гентингтона - наследственного неврологического синдрома - характерен специфический дефицит ГАМК в мозгу. Возникающие при этой болезни непроизвольные движения связаны с наступающим в среднем возрасте постепенным разрушением полосатого тела. Посмертные исследования показали, что поражение мозга состоит в гибели тормозных нейронов, которые в норме содержат ГАМК; можно предположить, что в основе болезни лежит дефицит этого медиатора. К сожалению, попытка лечить больных заменой недостающей ГАМК пока неосуществима, поскольку еще не созданы аналоги ГАМК, способные проходить сквозь гематоэныефалический барьер.

Недавно было высказано предположение, что на ГАМК направлено действие таких транквилизаторов, как диазепам и другие производные бензодиазепина. Из всех психотропных препаратов врачи предпочитают прописывать бензодиазепины, но механизм их действия до сих пор неизвестен. Имеющиеся данные позволяют думать, что эти препараты повышают эффективность ГАМК на уровне ее рецепторов в головном мозгу. Хотя в мозгу идентифицированы специфические центры связывания диазепама, явно отличные от рецепторов ГАМК, оба типа рецепторов, по-видимому, взаимодействуют друг с другом. Заманчиво предположить, что в головном мозгу содержится некое еще не открытое вещество, которое в норме действует на рецепторы диазепама; возможно, это естественное соединение, вызывающее или ослабляющее состояние тревоги.

Нейрохимики не только выяснили молекулярную структуру и анатомическое распределение разных медиаторов, но и достигли больших успехов в понимании точной последовательности биохимических явлений, участвующих в синаптической передаче. Процесс химической передачи проходит через ряд этапов: синтез медиатора, его накопление, высвобождение, взаимодействие с рецептором и прекращение действия медиатора. Каждый из этих этапов детально охарактеризован, и найдены препараты, которые избирательно усиливают или блокируют конкретный этап. Эти исследования позволили проникнуть в механизм действия психотропных лекарственных средств, а также выявить связь некоторых нервных и психических болезней со специфическими нарушениями синаптических механизмов.

Первым этапом химической передачи является синтез молекул медиатора в нервных окончаниях. Каждый нейрон обычно обладает только таким биохимическим аппаратом, какой ему нужен для синтеза медиатора одного типа, который выделяется из всех окончаний его аксона. Молекулы медиатора не синтезируются de novo, а изготовляются путем переработки предшественника - обычно аминокислоты - в результате ряда ферментативных реакций.