Неизвестен Автор - Мозг (сборник) Страница 36

Ю. Аксельрод (J. Axelrod) с сотрудниками из Национальных институтов здравоохранения установили, что выделившийся из аксонного окончания норадреналин снова быстро всасывается в окончание. Затем поглощенные молекулы норадреналина либо разрушаются ферментами катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ) и моноаминоксидазой (МАО), которые содержатся в нервном окончании, либо возвращаются обратно в синаптические пузырьки. Позднее такие же механизмы возврата были найдены и для других медиаторов - дофамина, серотонина и ГАМК. Возврат имеет то очевидное преимущество перед разрушением фермента, что молекулы медиатора сохраняются в течение нескольких циклов выделения и поглощения.

Выяснение этапов синаптической передачи пролило свет на способ действия психотропных препаратов. Некоторые из них действуют, либо усиливая, либо ослабляя высвобождение данного медиатора из аксонных окончаний. Например, под действием сильного стимулятора амфетамина в мозгу из нервных окончаний выделяется дофамин - медиатор, связанный с системами бодрствования и удовольствия. Чрезмерное применение амфетамина может привести к расстройствам мышления, галлюцинациям и мании преследования, т.е. к симптомам, очень сходным с теми, какие возникают при некоторых формах шизофрении. Эти и другие данные послужили основанием для предположения о том, что в основе симптомов шизофрении, возможно, лежит повышенная активность дофаминовых систем мозга.

Вызывает интерес также тот факт, что разнообразные лекарственные средства, созданные для лечения шизофрении, например хлорпромазин (торазин) и галоперидол (галдол), обладают общим свойством - они тесно связываются с дофаминовыми рецепторами головного мозга, тем самым мешая естественному медиатору активировать их. Это открытие оказалось одним из самых многообещающих в современном исследовании шизофрении. Последние данные позволяют думать, что шизофрения связана с избыточным образованием дофамина или с чрезмерной реактивностью в отношении медиатора в определенных участках головного мозга. Работами моей лаборатории в Отделе нейрохимической фармакологии Британского совета медицинских исследований и работами Т. Кроу (Т. Crow) в Центре клинических исследований Британского совета медицинских исследований в Лондоне, а также исследованиями Ф. Симена (Ph. Seeman) из Торонтского университета обнаружены необычно высокие концентрации дофамина в дофаминовых рецепторах в головном мозгу умерших больных шизофренией; это особенно относится к лимбической системе, т. е. тем областям мозга, которые ответственны за эмоциональное поведение. Поэтому возможно, что главной мишенью антипсихотических препаратов служат прежде всего пути дофамина в этих областях.

Многие психотропные препараты, возможно, действуют на уровне постсинаптических рецепторов, имитируя естественные медиаторы. Например, многие галлюциногены сходны по своей структуре с истинными медиаторами: мескалин похож на норадреналин и дофамин, a LSD и псилоцибин сходны с серотонином. Поэтому возможно, что перечисленные препараты действуют на моноаминовые механизмы, хотя способ их действия точно еще неизвестен. LSD выделяется своей необычайно высокой активностью: всего 75 микрограммов (едва видимой пылинки) достаточно чтобы вызвать галлюцинации.

Производные метилксантина кофеин и теофиллин, как полагают, действуют через систему второго посредника. Они специфически ингибируют фермент фосфодиэстеразу, который разрушает цАМФ, и таким образом в конечном счете увеличивают количество цАМФ, образующегося в ответ на действие медиатора. В результате эти препараты оказывают на головной мозг общее мягкое стимулирующее действие. Кофеин является главным действующим началом кофе и чая; более слабый стимулятор теофиллин содержится преимущественно в чае. Ежегодное потребление кофе и чая составляет миллиарды фунтов в год, так что метилксантины являются самыми широко потребляемыми препаратами.

Наконец, некоторые препараты потенцируют действие медиатора, блокируя его разрушение в синапсе. Одна из таких групп препаратов представлена ипрониазидом (марсилидом) и другими соединениями, ингибирующими фермент моноаминоксидазу, который разрушает норадреналин, дофамин и серотонин. Вследствие блокады этого фермента эффекты перечисленных моноаминов усиливаются, чем объясняется антидепрессивное действие таких лекарств. Вторая группа антидепрессантов - трициклические соединения - также усиливает действие норадреналина и серотонина в головном мозгу. Эти лекарственные средства, из которых лучше всего известны имипрамин (тофранил) и амитриптилин (элавил), блокируют обратный захват норадреналина и серотонина из синаптической щели; стимулятор кокаин, по-видимому, действует по тому же механизму. Указанные наблюдения говорят о том, что депрессия, по-видимому, связана с низким уровнем этих медиаторов.

Галлюциногены по своей структуре очень похожи на моноаминовые медиаторы; это позволяет допустить, что они оказывают сильные воздействия на сознание, имитируя действие этих естественных медиаторов на синаптические рецепторы в головном мозгу. Мескалин содержит в своей структуре бензольное кольцо подобно дофамину и норадреналину. а псилоцибин и LSD - индольное кольцо серотонина.

За последние годы, после того как в мозгу был обнаружен новый класс химических соединений нейропептиды, число известных систем химических посредников в головном мозгу резко возросло. Эти молекулы представляют собой цепочки из аминокислотных остатков (от двух до 39); они обнаружены в нейронах и предположительно являются медиаторами. Некоторые из них были вначале идентифицированы как гормоны, выделяемые гипофизом (АКТГ, вазопрессин), как локальные гормоны кишечника (гастрин, холецистокинин) или как гормоны, выделяемые гипоталамусом для регуляции выделения других гормонов гипофизом - люлиберина (гормона, стимулирующего выделение лютеинизирующего гормона), соматостатина.

Самыми новыми и вызывающими наибольший интерес нейропептидами являются энкефалины и эндорфины - вещества, встречающиеся в головном мозгу в норме и удивительно сходные с морфием - наркотиком, извлекаемым из снотворного мака. Вслед за открытием этих пептидов последовало осознание того факта, что некоторые области головного мозга с высокой степенью сродства связывают препараты группы опия. Рецепторы опия обнаружены путем определения связывания меченых его соединений с частицами нейронных мембран. Такие методики нанесения радиоактивных меток на рецепторы разработаны тремя группами исследователей, руководимыми С. Снайдером (S. Snyder) и К. Пертом (С. Pert) в Медицинской школе университета Джонса Гопкинса, Э. Саймоном (Е. Simon) из Медицинской школы Ньюйоркского университета и Л. Терениусом (L. Terenius) из Упсальского университета. Эти исследователи установили, что рецепторы опия сосредоточены в тех участках головного и спинного мозга млекопитающих, которые имеют отношение к восприятию и интеграции боли и эмоций.

Затем в 1975 г. Дж. Хьюз (J. Hughes) и X. Костерлиц (Н. Kosterlitz) в Абердинском университете выделили из головного мозга два естественных пептида, которые тесно связываются с рецепторами опия, и назвали их энкефалинами. Оба энкефалина представляют собой цепочки, состоящие из пяти аминокислот в одинаковой последовательности, за исключением последней аминокислоты: в одном случае это метионин, а в другом - лейцин. Позднее из гипофиза были выделены другие морфиноподобные пептиды, названные эндорфинами. Недавно проведенные опыты показали, что некоторые процедуры, применяемые для устранения хронических болей,- иглоукалывание, прямая электрическая стимуляция головного мозга и даже гипноз, - возможно, действуют, вызывая выделение энкефалинов или эндорфинов в головном и спинном мозгу. Эта гипотеза основана на том, что эффективность всех этих процедур сильно снижается налоксаном (нарконом) - препаратом, который избирательно блокирует связывание морфина с рецептором опия.

Нейропептиды - короткие цепи аминокислот, обнаруженные в ткани мозга. Многие из них локализованы в аксонных окончаниях и высвобождаются из них под влиянием кальция, что дает основание считать их медиаторами. Однако нейропептиды отличаются от ранее идентифицированных медиаторов тем, что они организуют такие сложные явления, как жажда, память и половое поведение. Кроме того, они играют многообразную роль во многих других областях тела. Например, соматостатин подавляет выделение гормона роста гипофизом (у человека), регулирует секрецию инсулина и глюкагона поджелудочной железой и, по-видимому, функционирует в качестве медиатора в спинном и головном мозгу.

Показано, что многие нейропептиды, обнаруженные в головном мозгу млекопитающих, сосредоточены в окончаниях особых групп нейронов, и о некоторых из них известно, что выход их из аксонных окончаний зависит от кальция. Такие данные, а также наблюдение, что очень малые количества нейропептидов оказывают значительный эффект на активность нейронов или на поведение экспериментальных животных, в какой-то мере свидетельствуют в пользу того, что эти вещества вполне могут представлять собой новый класс медиаторов. Однако полученные данные еще не настолько убедительны, чтобы можно было считать это доказанным.