Коллектив авторов - Раневой процесс: нанобиотехнологии оптимизации Страница 10

Расширение ассортимента антиоксидантов, в первую очередь на основе наноматериалов, и их дальнейшее применение при лечении воспалительного процесса, по нашему мнению, должно способствовать предотвращению развития осложнений и скорейшему заживлению ран.

В связи с этим особый интерес представляют отмеченные ранее фуллерены (Kotelnikova R. A., 1998). До открытия фуллеренов считали, что углерод образует три аллотропные формы: алмаз, графит и карбин. Фуллерены принципиально отличаются от них тем, что представляют собой новую форму углерода не только по структуре (алмаз, графит, карбин – бесконечные системы, а фуллерены – семейство индивидуальных полиэдрических молекул), но и по существу, так как его молекула содержит фрагменты с пятикратной симметрией (пентагоны), которая не характерна для неорганических соединений (рис. 3). О высоком потенциале использования фуллеренов в медицине и биологии ученые заговорили практически с момента их открытия. В настоящее время установлено, что фуллерены, обладая антиоксидантной (Wang I. C., 1999), нейропротективной (Dugan L. L., 1997; 2001), мембранотропной (Андреев И. М., 2002; Kotelnikova R. A., 1998), противовирусной (Меджидова М. Г., 2004; Lin Y. L., 2000), антибластомной (Yang X. L., 2002), антимикробной (Tsao N., 2002) и фотодинамической активностью (Kasermann F., 1998; Vileno B., 2004), являются перспективным материалом для создания новых высокотехнологичных медицинских материалов и лекарственных препаратов фуллерена С60 (Пиотровский Л. Б., 2006). Фуллерены были обнаружены в том числе и в шунгитовых породах (Рожков С. П., 2007; Рожкова Н. Н., 2007), углерод из которых нашел применение в различных отраслях медицины (Панов П. Б., 2007; Шаповалов С. Г., 2005).

Рис. 3. Геометрическая структура фуллерена С60

При проявлении фуллереном биологических свойств важнейшую роль играет форма его молекулы, т. е. способность выступать в качестве лиганда в комплементарном взаимодействии с биологической мишенью. Наиболее известным примером такого действия служат фуллеренсодержащие ингибиторы протеаз вируса СПИДа (HIV). Доказана возможность фуллерена встраиваться в структуру фермента и блокировать его действие (Friedman S. H., 1993; Sijbesma R., 1993), обуславливая выраженную противовирусную активность. Помимо протеаз вируса СПИДа, в литературе сообщается об аналогичном действии производных фуллерена на сериновые протеазы (трипсин, плазмин, тромбин) (Tokuyama H., 1993).

Из химических свойств наиболее важная роль в проявлении биологической активности принадлежит двум свойствам фуллеренов – легкости присоединения свободных радикалов и способности при облучении превращать триплетный кислород в синглетный («генерировать» синглетный кислород).

Первое свойство обусловлено высокой электроотрицательностью молекулы С60. P. J. Krustik (1991) показал, что одна молекула С60 может присоединять 34 метильных радикала, что позволило автору работы назвать эту молекулу «губкой для радикалов». Поскольку в биологических системах реакции с участием свободных радикалов – это преимущественно реакции окисления, следовательно, одним из биологических свойств фуллерена С60 должна быть антиоксидантная активность.

Рис. 4. Генерация активных форм кислорода при действии облучения на молекулу фуллерена С60

Второе свойство фуллеренов связано с тем, что при их облучении светом молекула из основного состояния переходит в короткоживущее возбужденное синглетное состояние (1С60), которое затем переходит в более стабильное триплетное состояние (3С60) (Da Ros T., 1996). В присутствии кислорода фуллерен может переходить из триплетного состояния обратно в основное, передавая свою энергию молекуле О2, которая, в свою очередь, превращается в молекулу синглетного кислорода 1О2 (Orfanopoulos M., 1995). Последний представляет собой мощный окислительный агент. В целом эти «взаимоотношения» молекул фуллерена и кислорода представлены на рис. 4 (Orfanopoulos M., 1995).

Так как чистый фуллерен нерастворим в воде, все экспериментальные данные об антиоксидантной активности были получены при работе с химически модифицированными водорастворимыми производными (фуллеренол, карбоксифуллерен и др.). Способность фуллеренола действовать в биологических системах в качестве ловушки для свободных радикалов подтверждается тем, что он снижает концентрацию свободных радикалов в крови и может быть использован как ловушка для супероксидных радикалов O •−, генерируемых in vitro ксантином и ксантин-оксидазой (Chian2g L. Y., 1995;

Da Ros T., 1996). В других исследованиях фуллеренол блокировал вызванное перекисью водорода ингибирование передачи нейрональных сигналов (Tsai M. C., 1997), спазм бронхов (Lai Y. L., 1997), предупреждал некроз тканей при ишемически-реперфузионном повреждении кишки (Lai H. S., 2000; Lai H. S., Chen W. J., 2000). Сравнение фармакологической активности фуллеренола и аскорбиновой кислоты показало, что производное фуллерена более эффективно снижает выработку супероксиданион-радикала, индуцированную аллоксаном (Lu L. H., 1998).

Другое водорастворимое производное фуллерена – карбоксифуллерен, также проявляет выраженные антиоксидантные свойства. Показано, что он является эффективной ловушкой для гидроксил-радикала •OН и супероксиданион-радикала O2 •−(Dugan L. L.,1996; Wang I. C., 1999). Карбоксифуллерен также снижал гибель нейронов от апоптоза, вызванного β-амилоидными пептидами (Dugan L. L., 2001). Введение карбоксифуллерена в боковые желудочки мозга при реперфузионной ишемии снижало поражение коры и предупреждало повышение уровня ПОЛ (Lin A. M. – Y., 2002). Обусловленный антиоксидантной активностью нейропротективный эффект карбоксифуллерена позволяет предполагать, что новые антиоксиданты на основе фуллерена могут быть использованы как нейропротекторы при нейродегенеративных расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона (Dugan L. L., 1997).

Способность фуллерена и некоторых его производных при освещении превращать обычный кислород в синглетный (или другие его активные формы), т. е. проявлять свойства фотосенситизатора, в настоящее время широко применяется в биологических и медицинских исследованиях (Kasermann F., 1998; Tokuyama H., 1993).

Описано фотозависимое противовирусное действие фуллерена (Kasermann F., 1997). Его исследование проводили с использованием двух оболочечных вирусов, принадлежащих к разным семействам, – вируса лесов Семлики и вируса везикулярного стоматита. При этом было показано, что облучение видимым светом суспензии вирусов в присутствии фуллерена С60 и пропускание через нее кислорода приводит к уменьшению величины ID50 вирусов более чем на 7 lg/мл за 6 – 8 ч. Наблюдаемая инактивация вирусов четко зависела от присутствия кислорода. Введение в систему глутатиона или гидрохинона (ловушек для свободных радикалов) не оказывало эффекта на вирусингибирующее действие С60, на основании чего авторы сделали вывод, что наблюдаемый эффект не связан с действием свободных радикалов, а обусловлен только действием именно синглетного кислорода.

Стимулируемое освещением вирусингибирующее действие фуллеренов наблюдали также на моделях безоболочечных вирусов. Так, при облучении minute virus of mice в присутствии фуллерена С60 и кислорода падение ID50 достигало более 5 lg/мл в течение 3 – 5 ч (Tokuyama H., 1993). Показано также, что один из изомеров карбоксифуллерена при облучении ингибирует вирус Dengue-2 (Lin Y. L., 2000) и вирус везикулярного стоматита (Hirayama J., 1999).

Установлено, что облучение светом клеточных культур в присутствии фуллерена С60 вызывает сильный цитостатический эффект (Nakajima N., 1996). Для фотодинамической терапии опухолей предложены соединения С60 с липосомами, биологическое действие которых активируется освещением (Li W. Z., 1994).

При исследовании влияния различных карбоксифуллеренов на рост и клеточный цикл клеток линии HeLa все соединения проявили при облучении токсический эффект (Yang X. L., 2002). Однако было показано, что фотоиндуцируемая цитотоксичность производных С60 уменьшается с увеличением числа заместителей в молекуле фуллерена. При этом цитотоксичность этих соединений коррелирует с их способностью в качестве фотосенситизаторов генерировать синглетный кислород и гидроксильные радикалы в бесклеточных системах (Cheng F. Y., 2000; Hamano T., 1997).

Конец ознакомительного фрагмента.