Валерий Абрамченко - Фармакотерапия гестоза Страница 12

Рис. 5. Механизм образования оксалатов в плазме крови больных гестазом

В свете этих данных возможные причины гипокальциемии при гестозе беременных могут состоять в следующем.

Во-первых, окисление редуцированной формы АК приводит к накоплению ее окисленных производных – ДАК и ДКГК кислот. Последняя (ДКГК), как известно, являясь необратимо окисленной формой АК, в свою очередь, расщепляется на щавелевую и треоновую кислоты. Появление высоких концентраций щавелевой кислоты в различных средах организма при усилении процессов окисления АК обнаружили ряд исследователей [Мусил Я., 1985; Wapnick et al., 1968; и др.]. Исходя из этого, представляется, что биологический эффект ДКГК обусловлен появлением в организме больных одного из продуктов ее расщепления – щавелевой кислоты в значительном количестве, которая, взаимодействуя с ионами кальция плазмы крови, образует оксалаты, частично выводящиеся с мочой, вследствие чего происходит потеря кальция организмом. В пользу этого заключения свидетельствуют данные нашей работы. В частности, в результате проведенных исследований была обнаружена корреляционная зависимость между увеличением содержания ДКГК в плазме крови больных, с одной стороны, и уменьшением уровня кальция в плазме крови и увеличением концентрации оксалатов в моче больных – с другой. Правомерность высказанного предположения подтверждается результатами исследований ряда авторов, выявивших увеличение концентрации оксалатов в моче при введении в организм АК в больших количествах на фоне повышенной оксидазной активности [Мусил Я., 1985; и др.].

Во-вторых, известно, что появление оксалатов в организме может быть непосредственно связано с нарушениями процессов их оксалирования (распада). В то же время механизмы нарушения оксалирования обусловлены снижением активности ряда тиоловых ферментов: оксалатдекарбоксилазы (4.1.1.2), оксалат-оксидазы (1.2.3.4), оксалат-КоА-лигазы (6.2.1.8), оксалат-КоА-трансферазы (2.8.3.2)1. Активность тиоферментов, как известно, определяется состоянием тиол-дисульфидной системы организма, сдвиг которой в сторону окисления приводит к их инактивации. Поэтому есть все основания полагать, что нарушениями окислительно-восстановительного равновесия в тиол-дисульфидной и аскорбатной системах, обнаруженными при гестозе, может быть обусловлено снижение активности тиоловых ферментов, принимающих участие в процессах оксалирования. В этих условиях возможность образования и присутствия оксалатов в организме больных становится еще более вероятной.

Естественно, предлагаемая концепция не исчерпывает всей сложности возможного механизма гипокальциемии при гестозе. Тем не менее развивающиеся при данной патологии нарушения окислительно-восстановительного равновесия играют важную роль в генезе гипокальциемических состояний.

Таким образом, при гестозе закономерно возникают нарушения окислительно-восстановительного гомеостаза с уменьшением редуцированных и увеличением окисленных форм компонентов тиол-дисульфидной и аскорбатной систем. Эти нарушения в количественном выражении прямо пропорциональны степени выраженности клинических проявлений гестоза; одним из наиболее вероятных механизмов гипокальциемии является увеличение щавелевой кислоты как следствие описанного сдвига окислительно-восстановительного гомеостаза на фоне резкого снижения активности тиоловых ферментов и угнетения естественного механизма оксалирования.

РОЛЬ ФИКСИРОВАННЫХ В ПЛАЦЕНТЕ ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ГЕСТОЗА

Гестоз является одним из наиболее тяжелых видов акушерской патологии и встречается у 12 – 20 % беременных. Несмотря на многочисленные исследования патогенетических механизмов развития заболевания и появление новых методов лечения гестоза, он продолжает занимать ведущее место среди причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Гестоз является причиной материнской смертности в 9,6 – 20 % случаев, а перинатальная смертность в 3 – 4 раза превышает этот показатель у женщин без гестоза [Айламазян Э. К., 1993; Репина М. А., 1988; Савельева Г. М. 1996]. При гестозе хроническая гипоксия плода и асфиксия новорожденных отмечается в 17 – 58,3 % случаев, гипотрофия плода и новорожденного – в 14,6 – 20,8 %. В неонатальном периоде у детей от матерей с гестозом часто наблюдаются такие осложнения, как нарушение мозгового кровообращения, постгипоксическая энцефалопатия, синдром дыхательных расстройств, нарушение процесса адаптации к внеутробной жизни [Озерец Н. А. и др., 1996]. Высокая частота гестоза и характер его осложнений для матери и плода диктуют необходимость дальнейшего изучения патогенеза этого заболевания в поисках новых методов профилактики и лечения.

В патогенезе гестоза значительную роль играют нарушения в системе иммунитета [Аничкова С. И. и др., 1992; Сидорова И. С., 1996; Vinatier D. et al., 1995]. Изучению особенностей иммунной системы матери при гестозе посвящены многие исследования, результаты которых свидетельствуют о значительном отличии иммунологического статуса беременных с гестозом от его характеристики при физиологической беременности. Ряд авторов [Старостина Т. А. и др., 1992; Калашникова Е. П., 1989; Redman C. W. G., 1991; Faulk W. P. et al., 1983] отмечают повышение содержания циркулирующих в крови и фиксированных в плаценте иммунных комплексов у беременных с гестозом по сравнению со здоровыми женщинами. Однако роль иммунных комплексов в развитии этой патологии, частота выявления при различных степенях тяжести гестоза, их влияние на клинические проявления заболевания не изучены.

Иммунные комплексы, фиксированные в плаценте, привлекают исследователей как вероятные индукторы воспаления и локального повреждения тканей плаценты, что может привести к нарушению ее функции. Имеются данные о наличии в тканях плаценты NO-синтетазы – фермента, ответственного за продукцию оксида азота, являющегося эндотелиальным вазорелаксирующим фактором и играющего значительную роль в регуляции маточно-плацентарного кровотока и артериального давления [Реутов В. П., 1995; Сокури Т. Н. и др., 1999; Moncada S. et al., 1992; Morris N. H. et al., 1997]. Предполагается, что снижение продукции оксида азота играет определенную роль в развитии гестоза. Связь наличия фиксированных в плаценте иммунных комплексов с повреждением ее структурных элементов, активностью NO-синтетазы и продукцией оксида азота в тканях плаценты не ясна.

В настоящее время все большее распространение получает системная энзимотерапия, широкий спектр применения которой основан на ее способности оказывать положительное влияние на иммунитет, воспалительный процесс, фибринолиз, реологические свойства крови и микроциркуляцию [Ransberger K., 1996; Steffen C., 1987; Штаудер Г., 1996]. Известен позитивный клинический эффект системной энзимотерапии при целом ряде заболеваний, в том числе при гестозе. Показана эффективность системной энзимотерапии в коррекции нарушений гемостаза у беременных с гестозом [Репина М. А., 1996; Корзо Т. М., 1998]. Одним из основных эффектов системной энзимотерапии является расщепление и элиминация иммунных комплексов из организма. Связь между положительным лечебным действием ферментных препаратов при гестозе и их влиянием на формирование и выведение иммунных комплексов не изучена. Исследования, направленные на выявление этой связи, могли бы не только обосновать целесообразность применения системной энзимотерапии, но и уточнить патогенетическое значение иммунных комплексов в развитии этой патологии.

Патогенетическое значение иммунных комплексов в развитии гестоза вытекает из установленной зависимости между частотой их выявления и степенью тяжести заболевания, при этом в зависимости от наличия и выраженности клинических проявлений гестоза меняется также состав комплексов и их локализация в различных отделах плаценты. Положительный клинический эффект системной энзимотерапии при гестозе, сочетающийся с достоверным снижением содержания фиксированных иммунных комплексов в тканях плаценты, подтверждает их участие в патогенезе гестоза. Выявленные изменения активности NO-синтетазы при гестозе, заключающиеся в ее прогрессивном снижении по мере нарастания степени тяжести гестоза и сочетающиеся с увеличением частоты обнаружения фиксированных иммунных комплексов, позволяют считать, что снижение продукции оксида азота в плаценте связано с иммунными повреждениями ее тканей и имеет значение в патогенезе гестоза.

В проведенном нами исследовании выяснена частота обнаружения фиксированных иммунных комплексов, содержащих иммуноглобулины классов A, M, G, фибриноген и C3-компонент комплемента, в плацентах женщин, перенесших гестоз. Впервые установлена связь между наличием фиксированных в плаценте иммунных комплексов, их составом и локализацией со степенью тяжести и клиническими проявлениями гестоза. Выявлено повреждающее действие фиксированных иммунных комплексов на ткани плаценты, проявляющееся в усилении инволютивно-дистрофических процессов и снижении NO-синтетазной активности в пораженных участках. Впервые установлено, что уровень экскреции нитратов и нитритов с мочой коррелирует со степенью тяжести гестоза и наличием плацентарной недостаточности, что подтверждает роль оксида азота в развитии этих осложнений. Показано благоприятное клиническое действие системной энзимотерапии при гестозе, при этом установлено, что лечебный эффект связан с уменьшением содержания фиксированных в плаценте иммунных комплексов.