Коллектив авторов - Хроническая алкогольная интоксикация Страница 13

В совместных исследованиях, выполненных с М. Я. Малаховой (1993) и В. В. Афанасьевым (1994), была замечена аналогичная закономерность в отношении героинового абстинентного синдрома – когда исходный дефицит олигопептидов плазмы крови препятствовал эффективной терапии наркоманов. Налтрексон, блокируя опиатергические мю-рецепторы, устраняет «положительное» подкрепление и снижает интенсивность аддиктивного поведения. Возможно, что препарат также влияет на уровень базальной секреции b-эндорфина, однако таких сведений мы не обнаружили. По сути, при дофамин/опиоидной аддикции налтрексон, будучи прямым конкурентным антагонистом опиатергических систем, выполняет роль неконкурентного антагониста дофаминергической активности.

Дисрегуляция в системе ГАМК/НМДА и гипервозбудимость глютаматергических систем – второй нейрохимический компонент аддиктивного поведения, который играет роль в патогенезе ААС, особенно в его начальной фазе. В этот период концентрация глютамата в нейронах мозга в несколько раз выше, по сравнению с его уровнем в плазме крови и в печени (хотя он одинаково образуется в реакциях трансаминирования из промежуточных метаболитов цикла Кребса). Глютаматергические системы диффузно расположены в различных отделах ЦНС, образуют полинейрональные дуги и могут оказывать действие на многие другие медиаторные системы. В. Tabakoff (1994) высказал мнение о том, что баланс всей совокупности возбуждающих (эрготропных) и тормозных (трофотропных) процессов обеспечивают медиаторные аминокислоты, в то время как моноамин-, ацетилхолин– и другие медиаторные системы (и аутокоиды, например, таурин) выполняют функцию модуляторов в их работе (см. рис. 8).

Рис. 8. ГАМКергические и НМДАергические системы при развитии алкогольного абстинентного синдрома Условные обозначения: НС – норадренергические системы; ХС – холинергические системы; ТС – тауринергические системы; СС – серотонинергические системы; ПЕ – пептидергические системы; ДС – дофаминергические системы; + – усиление трансмиссии; – ослабление трансмиссии; ± – характер трансмиссии до конца не выяснен.

Клиническим эквивалентом изменений в системе ГАМК/НМДА являются позднее начало алкогольной болезни с наличием аверсивных стимулов для приема алкоголя с целью избегания ААС (Verheul, 1999). Повышенная активность НМДА-рецепторов проявляется снижением судорожного порога, гипертензией, когнитивными и психотическими нарушениями и другими тяжелыми расстройствами здоровья.

Серотонинергические системы ЦНС выделяются в качестве третьего важного компонента, участвующего в формировании зависимости от алкоголя и аддиктивного поведения. На гипофункцию серотонинореактивных систем у алкоголиков обратили внимание после анализов спинномозговой жидкости, в которой отсутствовали продукты деградации медиатора. В целом деятельность серотонинергических систем изменяется волнообразно. В эксперименте на начальных этапах хронического потребления этанола наблюдается их повышенная активность, при развитии привыкания происходит их угнетение (Наимова Т. Г., 1979; Tabakoff, 1977). Роль серотонинергических систем – охранительная, они «противостоят» формированию мотивации как при аверсивном, так и при положительном подкреплении. Серотонинергическая недостаточность проявляется ослаблением эмоционально-волевого контроля, с ней связывают обсессивнокомпульсивное влечение к спиртному, снижение самоконтроля, тревожность, возбудимость и компульсивный прием спиртного. Многие больные с обсессивно-компульсивным поведением отмечают, что всегда просыпаются в плохом настроении. С гипофункцией серотонинергических систем связывают эпизоды амнезии, имеющие место при запое, судорожный синдром как у алкоголиков, так и у лиц без зависимости к этанолу, при однократном употреблении больших количеств спиртного (Zucker, 1985). Давно замечено, что в начале развития ААС одним из первых клинических симптомов является нарастающая немотивированная тревога. В клинической практике антидепрессанты – серотониноблокаторы (например, тразодон или флювоксамин) всегда были более предпочтительными средствами для лечения астении и депрессии, сопутствующих абстинентному периоду.

Перечисленными изменениями не исчерпывается многообразие нейрохимических сдвигов, возникающее при хроническом употреблении алкоголя и его отмене. После окончания ААС часто развиваются астения и депрессия, особенно после массивного применения депримирующих соединений при лечении острого периода ААС.

Это явление объясняют гипофункцией не только катехоламиновых, но и ГАМКергических систем, которые расположены в зоне L. ceureleus (синего пятна), где они осуществляют контроль деятельности возбуждающих нор– и адренергических терминалей. Дело в том, что аксоны последних образуют разветвленную сеть, в которой циркуляция как возбуждающих, так и тормозных потенциалов действия может задерживаться и распространяться одинаково интенсивно (подобно реверберационному кругу), охватывая зоны эмоционально-волевого и эндокринного контроля. Следует заметить, что в пределах полисинаптических систем синего пятна локализованы холинореактивные системы (Виноградов В. М., 1975), эволюционно приспособленные для ограничения гиперреактивности адрен– и норадренергических систем ЦНС. За счет усиления деятельности мезолимбических холинореактивных систем можно регулировать степень катехоламинергического «взрыва» при ААС, причем более деликатно, по сравнению с применением адреноблокаторов, не вызывая реципрокных колебаний между эрго– и трофотропными структурами головного мозга в целом. Это положение подтвердил И. В. Комаров (2000), показав преимущество непрямых холиномиметиков перед агонистами других трофотропных систем в раннем лечении ААС, причем инструментом сравнения служила шкала CTWA-A и автор использовал лекарственные средства неселективного действия.

Холинергические терминали представляют собой большое рецепторное поле, и в настоящее время имеются вещества, способные активизировать пресинаптические процессы, протекающие в нем. Эти препараты могут применяться в течение длительной поддерживающей терапии в абстинентном периоде и удобны для разработки новых фармакологических комбинаций.

По интенсивности катехоламинемии в ранней фазе абстинентного синдрома судят о тяжести его клинических проявлений. Постсинаптические потенциалы действия адрен-, дофамин– и, особенно, норадренергических синапсов считают основными в развитии осложнений ААС, в том числе отсроченных во времени, таких как нарушения ритма сердца, труднокорригируемое АДди-аст. или психопатологическая гиперпродукция. Избыток адренергической активности также сопровождается анорексией, тошнотой, рвотой, диареей, нарушениями сознания больных и другими клиническими признаками.

Таким образом, у лиц со сформированной зависимостью от алкоголя четко прослеживаются три типа нарушений в синаптических системах головного мозга, которые приводят к дисбалансу медиаторных систем (аутокоидозу[5]) и составляют нейрохимическую основу патогенеза ААС (см. рис. 9). Здесь еще много неясного. Не уточнены взаимосвязи между аутокоидными системами головного мозга, которые вовлечены в процесс нейроадаптации и клиническими эквивалентами их периферического действия, хотя в отдельности получены сведения об очень многих из них. Неясна до конца «игра» подтипов рецепторов не только во время формирования зависимости от алкоголя, но и в период ААС и последующей абстиненции (имеется только общее представление о патохимической основе аддиктивного поведения), не отработана последовательность (и режимы) назначения лекарственных веществ, многие из которых представляют собой селективнодействующие синаптотропные средства, неясна патохимическая сущность раннего постабстинентного периода (после выхода из острой фазы ААС).

Рис. 9. Дисбаланс медиаторных систем, возникающий при ААС Условные обозначения:

Темным цветом выделены медиаторные системы, роль которых в формировании аддиктивного поведения подтверждена; жирным шрифтом выделены системы с избыточной функциональной активностью при ААС; в центре рисунка обозначены аутокоиды, роль которых при ААС не уточнена (по: Афанасьев В. В., 2002).

До сих пор остается открытом вопрос о дисиониях при ААС, хотя практически все фармакологические исследования, посвященные разработке новых (в том числе селективнодействующих) синаптотропных средств, базируются на измерении ионных потоков и степени де– или гиперполяризации мембран клеток, вызываемых ими (так называемые patch и voltage clamping). Учет нарушений ионного баланса имеет первостепенное значение в планировании инфузионной программы для лечения ААС.

Многие ионы являются аллостерическими эффекторами ионных каналов, проницаемость которых контролируется нейромедиаторами. Недостаток ионов, например цинка, возникающий в том числе и при алиментарных расстройствах, сопровождается снижением активности некоторых тормозных систем, что еще больше усугубляет медиаторные нарушения при ААС и снижает эффективность фармакотерапии.