Дмитрий Иванов - Нарушения обмена глюкозы у новорожденных детей Страница 16

При перманентном сахарном диабете, по крайней мере, у 50 % больных установлена мутация в гене, кодирующем субъединицу АТФ-чувствительных калиевых каналов, находящихся в β-клетках поджелудочной железы. Наличие этой мутации приводит к тому что канал находится постоянно в открытом состоянии, что делает невозможным выделение инсулина (рис. 13–14). В настоящее время описано 9 мутаций в указанном гене. Некоторые из этих мутаций встречаются и при транзиторном сахарном диабете и диабете 2-го типа у более старших детей, что заставляет предполагать их генетическую общность (Gloyn A. L. et al., 2005 [86]; Babenko А. Р et al., 2006 [32]).

В настоящее время выделяют многочисленные наследственные синдромы, ассоциированные с перманентным сахарным диабетом новорожденных.

Агенезия поджелудочной железы и промоутер-фактор 1 инсулина (IPF1). Впервые ребенок с установленным нарушением гена, кодирующего промоутер-фактор 1 инсулина, и агенезией поджелудочной железы был описан Jonsson J. et al. в 1994 году [115]. Ребенок был гомозиготен по делеции единственного нуклеотида в 63 кодоне. Данный фактор регулирует эндокринное и экзокринное развитие поджелудочной железы. В 2000 году Vaulont S. et al. [203] показали, что он является регулятором инсулина и экспрессии гена соматостатина.

Рис. 13. Механизм секреции инсулина у здоровых людей (Polak М., Cave Н., 2007)

Рис. 14. Изменение секреции инсулина при генетически измененном калиевом канале (Polak М., Cave Н., 2007) [175]

Ранее Stoffers D. A. et al. (1998) [192] была описана семья, имевшая в 6 поколениях 8 больных с ранним началом диабета 2-го типа. Они были идентифицированы как гетерозиготы по той же мутации. Исследования, проведенные в последнее десятилетие во Франции, показали, что 6 % больных диабетом 2-го типа имеют мутации в гене, кодирующем промоутер-фактор 1 инсулина.

Гомозиготные аномалии в гене, кодирующем глюкокиназу. Мутации в указанном гене обычно приводят к умерено выраженной гипергликемии (Velho G., Froguel P., 1998) [204]. Глюкокиназа является регулятором метаболизма в β-клетках поджелудочной железы, контролирует уровень секреции инсулина. Njolstad P. R. et al. [161] в 2001 году описали две семьи (норвежскую и итальянскую), имевших больных различными типами диабета. В этих семьях родились дети, у которых в первый день жизни манифестировал классический перманентный сахарный диабет. При анализе оказалось, что они являются гомозиготами по мутации в гене, кодирующем глюкокиназу. Их родители были гетерозиготами по той же мутации и обладали пониженной толерантностью к глюкозе. Polak М., Cave Н. (2007) [175] считают, что если оба родителя имеют пониженную толерантность к глюкозе, то они должны быть обследованы на наличие мутаций в указанном гене.

Иммунная днзрегуляцня, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-связанная — IPEX-синдром. В 1996 году Peake J. Е. et al. [171] сообщили о мутации X хромосомы, сопровождающейся эксфолиативным дерматитом, диареей, гемолитической анемией, аутоиммунным поражением щитовидной железы и неонатальным диабетом. Дети умирают на первом году жизни от сепсиса. У некоторых детей описана агенезия островков Лангерганса. Аутоиммунная природа этого синдрома подтверждалась успешной терапией цитостатиками (Satake N. et al., 1993 [182]; Baud О. et al., 2001 [35]). Позже у больных были идентифицированы антитела к глутаминовой декарбоксилазе. Применение иммуносупрессивной терапии как этапа подготовки к трансплантации костного мозга приводило к купированию сахарного диабета, а затем диареи и дерматита. Установлено, что данная мутация, по крайней мере, в эксперименте, приводит к усиленной пролиферации СБ4+/СБ8-Т-лимфоцитов с мультиорганной инфильтрацией. В результате этого развивается гемофагоцитический синдром, и мальчики без лечения погибают на 15-25-й день жизни после рождения (Brunkow М. Е. et al., 2001) [47]. Описано три случая выздоровления после трансплантации красного костного мозга при данной патологии [35].

Синдром Wolcott-Rallison. Синдром назван в честь врачей Wolcott С. D., Rallison М. V. впервые в 1972 году, описавших трех больных в одной семье, имевших сочетание неонатального диабета и спондилоэпифизарных нарушений скелета [207]. Это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся ранним началом сахарного диабета, обычно в неонатальный период, и спондилоэпифизарными нарушениями роста. У больных часто отмечается гепатомегалия, задержка умственного развития, почечная недостаточность, ранняя смерть. В 2000 году Delepine М. et al. [66] описали двух подобных детей в разных семьях, имеющих мутацию 2р12. В данном локусе находится ген, являющийся регулятором синтеза инсулина и белков в β-клетках поджелудочной железы. В мире к 2010 году были описаны около 60 пациентов с синдромом Wolcott-Rallison (Julier С., Nicolino М., 2010) [116]. Хотя, конечно, больных небольшое количество, но, тем не менее, некоторые закономерности течения данного синдрома понятны. Сахарный диабет развивается в первые шесть месяцев жизни, спондилоэпифизарные нарушения роста начинают проявляться в первые два года жизни. Они выражены как клинически, так и рентгенологически (рис. 15–16).

Другие проявления более вариабельны, но среди них можно выделить: острую печеночную недостаточность, почечные дисфункции, экзокринную недостаточность поджелудочной железы, задержку ПМР, гипотиреоз, нейтропению, рецидивирующие инфекции. Достаточно часто отмечаются переломы костей.

Рис. 15. Рентгенограммы пациента с синдромом Wolcott-Rallison (возраст 13 лет)

(Julier С., Nicolino М., 2010) [116].

А — руки: кости запястья небольшие с дисплазией дистального отдела лучевого и локтевого эпифизов; несколько фаланг являются диспластическими с аномальными укорочениями метафизов в проксимальном отделе. Б — позвоночник: в грудном отделе позвоночника имеются уплощения тел позвонков с дефектами переднего края. В — таз: гипоплазия вертлужной впадины с дисплазией эпифизов бедренных костей

Рис. 16. Слева скелетные дисплазии и спондилоэпифизарные нарушения роста у пациента с синдромом Wolcott-Rallison (возраст 13 лет). Справа — диаграмма, демонстрирующая нарушения роста (Julier С., Nicolino М., 2010) [116]

Большая часть больных, рожденных от близкородственных браков, описана на Ближнем Востоке, Северной Африке, Пакистане и Турции. В настоящее время считают, что данный синдром должен быть исключен у любого ребенка, с диагностированным неонатальным сахарным диабетом (Rubio-Cabezas О. et al., 2009) [181]. Возможна генетическая и пренатальная диагностика данного синдрома (Stoy J. et al., 2007) [193]. Прогноз для жизни у больных неблагоприятный: описан только один больной, доживший до 35 лет (Senee V. et al, 2004 [185]; Ozbek М. N. et al, 2010 [168]). Christen H. J. et al. [52] в 1992 году описали двух мальчиков с Х-связанной высокой активностью фосфорибозил-АТФ-пирофосфатазой, развивших перманентный сахарный диабет в первый день жизни. Нарушенная толерантность к глюкозе сохранилась в течение жизни, хотя бывали периоды ремиссии, и больные не нуждались в инсулине. Оба ребенка кроме сахарного диабета имели задержку психического развития, атаксию и прогрессивную аксональную невропатию. Матери мальчиков страдали подагрой и гестационным диабетом.

Yorifuji Т. et al. [209] в 1994 году опубликовали клиническое описание новорожденных детей в японской семье с перманентным сахарным диабетом ассоциированным с выраженной гипоплазией поджелудочной железы (головки и хвоста), врожденным «синим» пороком сердца. Не все дети в описанной семье имели манифестирование сахарного диабета в неонатальном периоде. Клинические проявления и манифест диабета зависели от степени гипоплазии поджелудочной железы. Авторы считают, что ими был описан новый наследственный синдром. Больше описаний подобных случаев мы в литературе не нашли.

Рис. 17. Фотография и данные ЯМР ребенка с перманентным сахарным диабетом новорожденных и гипоплазией мозжечка (Hoveyda N. et al., 1999) [109]

В 1999 году была описана семья, имевшая 3 детей с перманентным сахарным диабетом новорожденных и гипоплазией мозжечка (Hoveyda N. et al., 1999) [109] (рис. 17). Установлен аутосомно-рецессивный тип наследования. Все дети не дожили до 1 года и погибли от метаболических расстройств, дыхательной недостаточности, сепсиса. Позже Sellick G. S. et al. (2004) [183] было установлено, что есть много специфических активаторов транскрипции, регулирующих экспрессию генов в β-клетках поджелудочной железы и нейронов.

Рис. 18. Схема гена человека, кодирующего инсулин (Garin I. et al., 2010) [81]. Схема человеческого гена, кодирующего инсулин с указанием расположения мутаций при гомозиготном или гетерозиготном наследовании у пробандов с сахарным диабетом. Мутации с участием кодирующих областей приведены выше гена, с участием некодирующих областей ниже гена. Белки в кодирующих областях гена, обозначены серым цветом, а регионы кодирования 5\'— и З\'-нетранслируемой области мРНК инсулина — желтым цветом. Красным и черным цветом обозначены мутации, обнаруженные у пробандов с транзиторным и перманентным сахарным диабетом новорожденных, соответственно. Экзон 2 кодирует 1-62 аминокислоты, а 3 экзон — 63-110 аминокислоты в молекуле препроинсулина