Валерий Абрамченко - Фармакотерапия гестоза Страница 18

У больных ГБ назначение трансдермального нитроглицерина повышало активность стимулированной L-аргинином ГЦ более чем на 40 %, в то время как у нелеченых беременных с ГБ отмечена резистентность ГЦ к действию NO. «Нитродерм TTS 5» оказался равным по эффективности сочетанному применению аспирина и курантила, и, по мнению авторов, их можно сочетать. Утверждение, что аспирин, назначаемый в малых дозах с начала беременности, может снизить или полностью исключить аномалию инвазии трофобласта, сделало необходимым поиск адекватного метода для выявления пациенток группы повышенного риска. Поэтому Campbell (1998) считает, что применение цветного допплеровского картирования и вагинальных датчиков позволяет исследовать кровоток в маточных артериях на разных сроках беременности. Диагностика патологического течения беременности проводилась по наличию выемки и сопровождалась высокой чувствительностью и специфичностью, зависящей от срока беременности. Полученные данные помогут практическому врачу в выявлении беременных группы повышенного риска в плане развития ВЗРП и контингента, требующего профилактического лечения, например малыми дозами аспирина.

Cotton et al. (1986) применили нитроглицерин. Авторы полагают, что внутривенное введение нитроглицерина является идеальным средством для лечения тяжелой преэклампсии, осложненной отеком легких. Нитроглицерин вызывает расслабление гладких мышц сосудов, причем венодилатация преобладает над артериолодилатацией, применение более высоких доз приводит к артериальной вазодилатации. Существенным является также уменьшение среднего легочного капиллярного давления с 27 ± 4до14± 6 мм с изменениями коллоидно-осмотического давления и изменением градиента с 10 до 2 мм рт. ст. Другие параметры – ЧСС, центральное венозное давление, величина сердечного индекса – остаются без изменений.

В серии работ Seligman et al. (1994), Vizontai et al. (1995) рассматривается роль оксида азота в патогенезе преэклампсии. С учетом того положения, что при преэклампсии повреждаются клетки эндотелия сосудов, авторы изучили вопрос – снижается ли образование NO при преэклампсии.

В работе подтвердилось, что циркулирующие уровни нитритов в сыворотке крови снижаются при преэклампсии и уменьшение синтеза NO играет важную роль в патогенезе преэклампсии. Кроме того, авторы предполагают связь HELLPсиндрома и сниженного уровня образования оксида азота.

В то же время в исследовании Davidge et al. (1996) продемонстрировано, что в моче, но не в плазме крови метаболиты оксида азота снижены при преэклампсии.

Также и в экспериментах на крысах установлено, что угнетение синтеза NO сопровождается повышением АД и протеинурией, которые по симптоматике очень схожи с клинической картиной, наблюдаемой у беременных женщин при преэклампсии [Baylis et al., 1992; Gallampalli, Garfield, 1993].

У беременных женщин продемонстрировано, что экскреция с мочой цГМФ (вторичный мессенджер для NO) ниже при преэклампсии, чем при нормальной беременности [Barton et al., 1992]. У новорожденных в пупочных сосудах от матерей, страдающих преэклампсией, содержание NO ниже, чем у здоровых новорожденных [Pinto et al., 1991].

Довольно противоречивые результаты получены при определении уровней нитритов и нитратов в крови при преэклампсии по отношению к физиологически протекающей беременности: снижение [Seligman et al., 1994], повышение [Davidge et al., 1994] и без изменений [Curtis et al., 1995]. Кроме того, не выявлено корреляции между уровнями нитратов и нитритов в моче с уровнями систолического и диастолического АД. Экспериментальные исследования, проведенные на 73 морских свинках, показали, что повышение синтеза NO является вторичным и зависит частично от уровня эстрогенов, а индукция кальцийзависимой NO-синтетазы при беременности играет важную роль в адаптации сердечно-сосудистой системы [Weiner et al., 1994]. В другой работе Ozpana et al. (1996) показана кальцийзависимая роль образования NO в клетках эндотелия сосудов при преэклампсии. В пупочной вене были изолированы клетки эндотелия у 11 женщин с преэклампсиейиу10женщин при физиологически протекающей беременности. Установлено с помощью метода измерения активности дегидрогеназы митохондрий, что общее образование NO клетками эндотелия при преэклампсии было существенно ниже (p < 0,001).

В настоящее время убедительно показана дисфункция клеток эндотелия при преэклампсии [Roberts, Redman, 1993] и уменьшение простациклина [Ylikorkala, Viinikka, 1992].

Оксид азота является главным продуцентом клеток эндотелия сосудов [Moncada et al., 1991]. NO также контролирует кровоток в плаценте, а плацента способна генерировать и отвечать на NO [Myatt et al., 1991]. Ингибиторы синтеза NO приводят к появлению симптомов, как при преэклампсии, а у грызунов показано, что дефицит образования рассматривается как причина возникновения преэклампсии [Sarrel et al., 1990]. Повреждение высвобождения NO клетками эндотелия пупочных сосудов приводит к возникновению гипертонии беременных [Pinto et al., 1991], а также к повреждению ацетилхолинобусловленной релаксации подкожных артериол при преэклампсии [MacCarthy et al., 1993]. Кроме того, при преэклампсии выявлена дисфункция митохондрий [Shanklin et al., 1990; Torbergsen et al., 1989]. Pinto et al. (1991) показали, что уровень брадикининстимулируемой NO был очень низкий в перфузируемых пупочных сосудах при преэклампсии, но не выявлено различий в образовании нестимулированного NO в образцах плацентарной ткани при преэклампсии и нормальной беременности. Однако необходимо подчеркнуть, что в работе Orpana et al. (1996) не выявлено главного дефекта образования NO в эндотелиальных клетках пупочной вены от матерей, страдающих преэклампсией, несмотря на то что NO вовлекается в этиологию преэклампсии. Это может быть объяснено тем, как показали исследования Fickling et al. (1993), что концентрация эндогенного ингибитора NO-синтетазы была больше в плазме крови у беременных с преэклампсией. Sarrel et al. (1990) также показали, что повышение концентрации свободного гемоглобина при преэклампсии может инактивировать NO в условиях in vivo. Несмотря на повышение АД у матери, эндотелиальные клетки в пупочной вене, возможно, в меньшей степени повреждаются токсическими субстанциями, циркулирующими в кровотоке у матери, и это в известной степени приводит к потере определенных различий.

В настоящее время в этом направлении продолжаются исследования клинико-экспериментального плана, изучаются также возможности применения унитиола в профилактике и терапии гестоза при беременности и в родах.

Кроме того, терапия унитиолом в сочетании с аскорбиновой кислотой у беременных и рожениц группы риска по возникновению слабости родовой деятельности приводит к возрастанию тиол-дисульфидного коэффициента (SH/SS) до 60 %, что в свою очередь может оказывать влияние на синтез оксида азота.

ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ И ГЕСТОЗ

Гипергомоцистеинемия ассоциируется с преждевременным развитием сердечно-сосудистых заболеваний и тромбозом артерий. В ее происхождении играют роль два фактора: наследственный дефицит фермента цистатионин-β-синтетазы и недостаток витаминов B12, B6, фолиевой кислоты в пище.

Последний фактор представляет большой интерес для профилактики гестозов в связи с простотой его коррекции с помощью витаминов, однако пока нет результатов длительных перспективных исследований, свидетельствующих об эффективности такой профилактики.

Метилмалоновая ацидемия-гомоцистеинурия связана с нарушением обмена аминокислот – изолейцина, валина, треонина, метионина. Дефектными ферментами являются метилмалонил-КоА-мутаза и гомоцистеин-метилтетрагидрофолат-метилтрансфераза. В пренатальной диагностике важное место занимает ферментный анализ. Клиническими признаками являются задержка развития, плохая прибавка в весе, судороги, мегалобластная анемия. Для лечения используется гидроксокобаламин.

Примером специфических нарушений метаболизма витаминных кофакторов, которые поддаются коррекции высокими дозами витаминов, является гомоцистеинурия с биохимическим дефектом цистатионин-синтетазы. Лечение — пиридоксин (витамин B6).

СИНТЕЗ ЦИСТЕИНА ИЗ СЕРИНА И ГОМОЦИСТЕИНА

Кроме того, что гомоцистеин – предшественник метионина в цикле активированной метильной группы, он является также промежуточным продуктом синтеза цистеина. Серин и гомоцистеин конденсируются с образованием цистатионина. Эту реакцию катализирует пиридоксалевый фермент цистатионин-синтетаза. Затем цистатионин дезаминируется и расщепляется на цистеин и α-оксобутират под действием еще одного пиридоксалевого фермента цистатиониназы. Суммарное уравнение этих двух реакций имеет следующий вид:

гомоцистеин + серин → цистеин +α-оксобутират

Таким образом, гомоцистеинурия относится к генетическим заболеваниям, обусловленным дефектами определенных ферментов, в частности цистатионин-β-синтетазы. У млекопитающих цистеин образуется из незаменимой аминокислоты метионина и заменимой аминокислоты серина. Метионин поставляет для синтеза цистеина атом серы, а серин – углеродный скелет. Конечный результат этой сложной последовательности заключается в замене OH-группы серина на SH-группу, получаемую от метионина, что и приводит к образованию цистеина [Ленинджер А., 1985].