Зависимость и ее человек: записки психиатра-нарколога - Марат Агинян Страница 18

Что насчет марихуаны? Недавно были опубликованы результаты GWAS[24]: датчане сравнили генетическую информацию, взятую у 2 тысяч человек с каннабисной зависимостью и у 50 тысяч человек без зависимости; оказалось, что зависимость от конопли связана с мутацией в гене CHRNA2. Более масштабное исландское исследование генов 5,5 тысячи лиц с каннабизмом (вы ведь правильно прочитали это слово?) и 300 тысяч человек без оного подтвердило причастность CHRNA2 к возникновению каннабисной аддикции.

4

У нашей «пивной» героини нет проблем с деньгами, как вы догадались. До того как попасть ко мне, она потратила кругленькую сумму на секвенирование своей драгоценной ДНК. В будущем, в эру персонализированной медицины, ДНК-анализ войдет в стандарт обследования любого пациента. Но сейчас, в наше время, врачи, в общем-то, не знают, что с этой информацией делать. Так вот: у пациентки было выявлено шесть генных вариантов, ассоциированных с алкогольной зависимостью. Казалось бы, ей просто не повезло в генетическом спортлото. Но все не так просто: я узнал, что у нее есть гомозиготная сестра-близнец, которая руководит школой фигурного катания, не пьет, не курит, не употребляет наркотики (хотя в молодости всякое бывало) и, похоже, живет счастливой, осмысленной жизнью. Получается, можно быть носителем «генов зависимости» и не быть при этом алкоголиком. Почему так?

(Если вы устали от непроизносимых аббревиатур, написанных к тому же то нормальным шрифтом (когда речь идет о белках), то курсивом (когда речь идет о генах), пропустите этот фрагмент. Он про транскрипционные механизмы и эпигенетику аддикций, а это значит, что нам не обойтись без ΔFosB, CREB, NFκB и MEF2. Пусть остаются те 10–15 % читателей, кто имеет привычку читать, не пропуская ничего. Ну, или потерпите, ладно уж.)

Транскрипция – перенос генетической информации с ДНК на РНК с помощью фермента РНК-полимеразы. На основании этой информации в рибосомах синтезируются белки (трансляция). Эпигенетика – наука, изучающая такие механизмы наследования, которые связаны не с генетической информацией, а с тем, активны гены или нет (включены или выключены). Если какие-то гены активны, то таковыми они могут оставаться и в следующих поколениях клеток, и даже в следующих поколениях организмов. Как это все связано с зависимостью?

А вот как. Всего через час после введения одной дозы кокаина у лабораторных мышей активируется примерно 100 генов. Через какое-то время эти гены «затухают». Некоторые гены перестают активироваться в ответ на повторные введения наркотика. Но вот что интересно: при многократно повторяющихся введениях психоактивных веществ подавляющее большинство генов становятся чрезмерно активными и остаются таковыми даже после прекращения введения ПАВ. Как кокаин (или этанол, или никотин – подставьте свое вещество) это делает?

Аддиктивные вещества вызывают чрезмерную экспрессию транскрипционных факторов. CREB – один из них. Он активирует множество генов, то есть делает их доступными для транскрипции. CREB повышается на несколько часов или суток, потом возвращается к исходному уровню. Кокаин, морфин, этанол, тетрагидроканнабинол повышают также экспрессию ΔFosB. Этот транскрипционный фактор, в отличие от CREB, уже способен длительно активировать большое количество генов. Причем повышенная экспрессия ΔFosB в D1-типе средних колючих нейронов прилежащего ядра в настоящее время считается необходимым и достаточным условием для нейроадаптивных и поведенческих изменений, наблюдаемых при аддикции[25]. Предполагается, что CREB участвует в формировании аддикции через отрицательное подкрепление, а ΔFosB – через механизмы положительного подкрепления.

NFκB – еще один транскрипционный фактор. Его экспрессия приводит к образованию новых дендритных шипиков. (Вспоминаем школьную биологию: на нервных клетках есть отростки – дендриты и аксоны; так вот, на дендритах тоже есть отростки – шипики.) Ну то есть речь уже идет об изменениях структуры нервной клетки: клетка отращивает шипики на дендритах (а в случае употребления опиатов, наоборот, теряет их), что в итоге приводит к ремоделированию нейронных цепей. Причем не только при введении психоактивных веществ: NFκB способен изменить морфологию нейронов также при стрессе и депрессии. Наконец, MEF2 – это фактор, активность которого подавляется при введении кокаина, что тоже способствует образованию новых дендритных шипиков. Нейробиолог Эрик Нестлер подчеркивает, что транскрипционных факторов, влияющих на гены при употреблении психоактивных веществ, может оказаться намного больше, чем сейчас известно, но из перечисленных выше одного только ΔFosB достаточно, чтобы заложить основы нейропластических изменений, приводящих к аддикции. Похоже, ΔFosB – это такой молекулярный переключатель, запускающий долгосрочные клеточные изменения[26]. Вот он, ключ к ящику Пандоры.

5

Гены, эпигенетика… Все это сложно. «Дело в человеке, – скажет кто-то из читателей. – Вон, взять эту вашу гипотетическую героиню: она явно какая-то неуравновешенная и злая. Все решает характер».

И я с этим частично соглашусь. Дело все еще в эпигенетических изменениях, но не только в тех, что происходят в нейронах системы вознаграждения. Любая наша особенность, любой фенотипический признак – результат взаимодействия генов и среды. И возникшие вследствие эпигенетических изменений личностные черты, особенности нашей нервной системы могут сделать нас более (или менее) уязвимыми для аддикции. Какие именно черты и особенности?

Поведенческие паттерны могут сильно варьироваться от культуры к культуре, от ситуации к ситуации, а также зависеть от пола, возраста, гормонального фона и метаболизма, сопутствующих психических и соматических заболеваний, размера зарплаты и съеденного на завтрак круассана. Люди – сложные, хорошо обучаемые и поведенчески пластичные гоминиды. Но при всем психическом и поведенческом разнообразии некоторые характерологические черты человека более-менее стабильны. Эти черты известны как Большая пятерка: экстраверсия, добросовеcтность, доброжелательность, нейротизм, открытость новому опыту. Модель Большой пятерки получила признание в мировом научном сообществе, что бывает не так уж часто, когда речь идет о зыбких психологических абстракциях.

Проведя исследование, в ходе которого были изучены поведенческие особенности 3785 близнецов, ученые пришли к выводу, что ассоциации между чертами Большой пятерки и аддикцией в целом слабые, но тем не менее статистически значимые в отношении таких черт, как нейротизм, доброжелательность и добросовестность[27]. В другом исследовании была выявлена корреляция между выраженностью черт Большой пятерки и употребляемым психоактивным веществом[28]. Так, у курильщиков марихуаны нейротизм достигал средних значений, у потребителей кокаина и героина – очень высоких.

Но, возможно, склонность к аддикции определяется не столько чертами личности, сколько элементарными особенностями функционирования нервной системы? Совокупность таких особенностей называют эндофенотипом. В психиатрической генетике немного изучены эндофенотипы шизофрении и биполярного расстройства: например, у больных шизофренией и членов их семей снижена вербальная и визуальная рабочая память, что связывают с некоторыми аллелями гена RELN. Что, если существуют эндофенотипы, повышающие аддиктивную уязвимость?

Существуют. Группа исследователей взялась за изучение таких эндофенотипических черт, как позитивная эмоциональность (PEM), негативная эмоциональность (NEM) и сдерживающий контроль (CON)[29]. PEM характеризует чувствительность к вознаграждению; люди с выраженной PEM расположены к общению, в целом более активны, оптимистичны, возбуждены, позитивны. PEM модулируется дофаминергической системой, берущей начало в среднем мозге и связанной с полосатым телом, префронтальной корой, гипоталамусом и миндалиной. NEM – основной аспект чувствительности к наказаниям. Чувствительность к стрессу, склонность испытывать беспокойство, гнев, подавленность – это про людей с выраженной NEM. NEM связана с глутаматергическими путями между вентромедиальной префронтальной корой, передней поясной извилиной, миндалиной и островком. И наконец, CON – это способность сдерживать импульсивные действия. Нейронные пути, обеспечивающие CON, включают в себя правую нижнюю лобную извилину, преддополнительную моторную зону и их проекции на полосатое тело и субталамическое ядро. Таким образом, определенные нейронные цепи модулируют те или иные эндофенотипические черты. Изучая то, как три эндофенотипические черты связаны с зависимостью, авторы пришли к выводу, что лица с высокой PEM, высоким CON и низкой NEM менее подвержены аддикции, чем лица с низкой PEM, низким CON и высокой NEM.

Что вы там говорили про мою вымышленную пациентку? Что она неуравновешенная и злая? Возможно, именно это привело ее к зависимости, и если она действительно хочет бросить пить, то перед ней стоит непростая задача: что-то сделать с этими своими чертами.

6

Настал момент, когда я могу использовать слово «энвайром». У вас есть любимые слова? Мне нравятся слова «лемниската», «меритократия», «диегезис».