Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости - Джейсон Фанг Страница 28

Смехотворный редукционизм

Теория соматических мутаций проста, убедительна, элегантна и по большей части неверна. В 2002 году ученые-онкологи Хан и Вейнберг опубликовали в New England Journal of Medicine статью, где отмечали: «Реальная работа по исследованию молекулярных основ рака в целом разочаровала. Вместо того чтобы найти небольшое количество генетических и биохимических детерминантов, работающих внутри раковых клеток, молекулярный анализ раковых опухолей у людей обнаружил ошеломительно сложный набор подобных факторов»[126]. Следующая парадигма рака должна будет осмыслить этот ошеломительно сложный набор.

Главный вопрос, который нужно задать для оценки любой парадигмы рака, следующий: можно ли с ее помощью разработать революционные методы лечения? Теория соматических мутаций началась с невероятных достижений – разработки великолепных препаратов, иматиниба и трастузумаба, – но эти прорывы оказались исключениями, а не правилами. С тех пор разработка успешных методов лечения, основанных на генетической парадигме рака, практически застопорилась; по самым снисходительным оценкам, количество по-настоящему полезных генетических таргетированных лекарств равно пяти. Думаю, мы все можем согласиться, что пять лекарств за 50 лет генетических исследований трудно назвать победой в войне против рака.

Генетические таргетированные противораковые средства столкнулись и с еще одной проблемой: резистентностью к лекарствам. Если генетическая цель постоянно меняется, как можно разработать эффективную терапию? Как только вы разрушите один сигнальный путь, рак просто найдет другой. Рак может активировать разные гены, чтобы обойти тот сигнальный путь, что мы попытались перекрыть. Мы атакуем сильную, а не слабую сторону рака. Раковая опухоль может содержать не одну сотню мутаций. Заблокировав одну-единственную мутацию, мы вряд ли сможем остановить рост опухоли, потому что у нее останется еще 99 других мутаций. Рак может с помощью мутаций обойти практически любое препятствие, которое мы поставим перед ним, потому что именно это рак умеет лучше, чем что-либо другое.

Теория генетических мутаций может объяснить механизм – иными словами, как растет раковая опухоль, – но она не может дать ответа на фундаментальный вопрос: почему эти гены мутируют. ТСМ потерпела неудачу, потому что она сосредоточена исключительно на внутренних проблемах – наших генах, а не на внешних – окружающей среде. Но множество факторов окружающей среды оказывает очевидное влияние на риск рака. Семя очень важно, но плодородная почва – еще важнее.

Парадигма рака 2.0 относится к раку как к генетической лотерее, но рак – это не просто вопрос везения или невезения. Большинство известных факторов риска рака – это факторы окружающей среды, а не наследственность. Курение табака. Радиация. Инфекции. Последняя великая неизведанная граница онкологии: рацион питания. Хорошая новость состоит в том, что мы можем контролировать большинство этих факторов.

Теория соматических мутаций – это практически учебный пример на тему «как за деревьями не увидеть леса». Вы настолько погрязаете в мелких деталях, что перестаете видеть ситуацию целиком. Если вы стоите посреди леса, он выглядит не слишком-то впечатляюще. Вот дерево. Вот еще дерево. Вот третье. Что в этом такого? Но если вы посмотрите, например, на Йосемитский национальный парк с вертолета, красота леса вас поразит.

Или давайте рассмотрим еще одну аналогию. Вам дали задание: узнать, почему Декларация о независимости США имела такое большое значение, и для этого вы начинаете внимательно изучать каждую отдельную букву – точно так же, как исследователи рака изучают каждую отдельную генетическую мутацию. Вы создаете «Полный буквенный атлас» по образцу «Атласа ракового генома». Буквы A, E и T в английском тексте Декларации о независимости встречаются, допустим, по несколько сотен раз, а вот букв Z и X практически нет. Поможет ли эта утомительная работа вам понять, какую роль сыграла Декларация о независимости США в мировой истории? Нисколько.

В науке такой подход называют «смехотворным редукционизмом». Если свести любую проблему к ее самым малым составляющим, вы ни за что не увидите большой картины. Вы не сможете разобраться, почему в час пик возникла пробка, если тщательно отследите все нажатия педалей газа и тормоза в каждом автомобиле. Да, именно сочетание отдельных разгонов и торможений машин привело к пробке. Но знать все до таких мелочей просто не нужно. Все эти действия не были случайными. Почему эти водители тормозили и разгонялись?

Точно так же нельзя понять рак, составив тщательный каталог тысяч мутаций в генах-супрессорах опухоли («тормозах») и онкогенах («акселераторах»). Да, все эти отдельные мутации вместе привели к появлению раковой опухоли. Но знать такие подробности обычно бесполезно.

Следуя теории соматических мутаций, мы посмотрели на рак в слишком большом приближении – на уровне отдельных генов – и нашли там абракадабру: тысячи разных мутаций, разбросанных по сотням онкогенов и генов-супрессоров опухолей. Эта абракадабра нисколько не помогла нам разобраться в полной истории. Каждая мутация описывает крохотный кусочек головоломки, а неустанное составление каталога мутаций лишь высасывает силы из других направлений исследований рака.

Настаивать, что рак – это болезнь накопившихся генетических мутаций, – то же самое, что настаивать, что Декларация о независимости США – это набор английских букв. Да, формально это определение верно – и что? Как оно помогает нам понять рак?

Заключение

Теория соматических мутаций действительно помогла нам продвинуться в понимании рака, но совсем не так, как мы ожидали. Вместо того чтобы расшифровать генетическую компоненту рака, мы обнаружили огромное количество генетических мутаций, которое лишь дезориентирует. Клетки одной опухоли из кишечника содержат примерно 100 разных генетических мутаций, причем у разных пациентов эти мутации совершенно разные[127]. По подсчетам, проведенным в некоторых исследованиях, в опухолях, вызванных раком кишечника, задействовано до 11 тыс. мутаций[128]. ТСМ попыталась осмыслить эти неожиданные открытия, на лету добавив несколько модификаций. Одни мутации, «драйверы», считались важными, другие, «пассажиры», – нет. Опухоль состояла не из генетических клонов исходной клетки – клоны со временем эволюционировали. И так далее, и так далее. С каждой итерацией ТСМ все больше усложнялась и в конце концов перестала быть простой, элегантной теорией, обрастая многочисленными неуклюжими, кое-как сколоченными вместе добавлениями.

И под весом этих добавлений теория соматических мутаций в конце концов обрушилась. Никакие дальнейшие изменения уже не могли объяснить известных фактов о раке. Хуже того, с ее помощью