Биологическая химия - Лелевич Владимир Валерьянович Страница 29

Снятие гормонального сигнала достигается уменьшением концентрации вторичного посредника. Реакции превращения цАМФ или цГМФ в неактивные метаболиты АМФ или ГМФ катализируют ферменты фосфодиэстеразы.

Оксид азота.

Оксид азота образуется из аминокислоты аргинина при участии сложной Са2+-зависимой ферментной системы, названной NO-синтазой, которая присутствует в нервной ткани, эндотелии сосудов, тромбоцитах и других тканях. В клетках-мишенях NO взаимодействует с входящим в активный центр гуанилатциклазы ионом железа и способствует быстрому образованию цГМФ. Образовавшийся цГМФ вызывает расслабление гладклй мускулатуры сосудов. Однако действие NO кратковременно, несколько секунд. Подобный эффект, но более длительный оказывает нитроглицерин, который медленнее освобождает NO.

Са2+-мессенджерная система.

Ионам Са2+ принадлежит центральная роль в регуляции многих клеточных функций: регуляция метаболизма, сократительная и секреторная активность, адгезия и клеточный рост. Содержание ионов Са2+ в клетке в 5000 – 10 000 раз ниже, чем во внеклеточной жидкости, и этот Са2+ связан с митохондриями или эндоплазматическим ретикулумом. Гормональный сигнал приводит к резкому повышению концентрации Са2+, поступающего через мембраны из внеклеточной жидкости или из внутриклеточных источников (митохондрии и ЭПР). Са2+ связывается с внутриклеточным регуляторным белком кальмодулином, имеющим 4 центра для связывания Са2+. Комплекс Са2+-кальмодулин, активирует специфическую Са2+-кальмодулинзависимую протеинкиназу, которая фосфорилирует ферменты и регулирует их активность. Отмена эффектов, опосредованных ионами Са2+, осуществляется с помощью кальцийсвязывающих белков типа кальциневрина.

Инозитолтрифосфатная система.

Функционирование инозитолтрифосфатной системы передачи гормонального сигнала обеспечивают: рецептор, фосфолипаза С, белки и ферменты мембран и цитозоля:

1. связывание гормона с рецептором приводит к активации фосфолипазы С;

2. фосфолипаза С катализирует расщепление мембранного фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата на два вторичных посредника – диацилглицерол и инозитолтрифосфат (ИФ3);

3. ИФ3 усиливает поступление Са2+ в цитозоль и обеспечивает его регуляторные эффекты (см. раздел 4);

4. диацилглицерол активирует протеинкиназу С;

5. конечный эффект обоих посредников – фосфорилирование внутриклеточных белков и ферментов и изменение их активности.

Механизм передачи гормонального сигнала через внутриклеточные рецепторы

Передача сигнала гормонов с липофильными свойствами (стероидные гормоны) и тироксина возможна при прохождении их через плазматическую мембрану клеток-мишеней. Рецепторы гормонов находятся в цитозоле или ядре. Ядерные и цитозольные рецепторы содержат ДНК – связывающий домен.

Последовательность событий, приводящих к активации транскрипции:

1. проникновение гормона через билипидный слой мембраны в клетку;

2. образуется комплекс гормон-рецептор, который перемещается в ядро клетки и взаимодействует с регуляторным участком: ДНК-энхансером или сайленсером;

3. при взаимодействии с энхансером увеличивается (при взаимодействии с сайленсером - уменьшается) доступность промотора для РНК-полимеразы;

4. соответственно увеличивается (уменьшается) скорость транскрипции структурных генов и скорость трансляции;

5. изменяется количество белков (в том числе ферментов), которые влияют на метаболизм и функциональное состояние клетки.

Эффекты гормонов, которые передают сигнал посредством внутриклеточных рецепторов, реализуются через определенный промежуток времени, так как на протекание матричных процессов (транскрипция и трансляция) требуется несколько часов.

Передача сигналов через рецепторы, сопряженные с ионными каналами

Рецепторы, сопряженные с ионными каналами, являются интегральными мембранными белками, состоящими из нескольких субъединиц. Они действуют одновременно как ионные каналы и как рецепторы, которые способны специфически связывать с внешней стороны эффектор, изменяющий их ионную проводимость. Эффекторами такого типа могут быть гормоны (например, инсулин) и нейромедиаторы (ацетилхолин и др.).

Глава 13. Особенности действия гормонов

Гормоны гипоталамуса

ЦНС оказывает регулирующее действие на эндокринную систему через гипоталамус. В клетках нейронов гипоталамуса синтезируются пептидные гормоны двух типов. Одни через систему гипоталамо-гипофизарных сосудов поступают в переднюю долю гипофиза, где стимулируют (либерины) или ингибируют (статины) синтез тропных гормонов гипофиза. Другие (окситоцин, вазопрессин) поступают через аксоны нервных клеток в заднюю долю гипофиза, где они хранятся и секретируются в кровь в ответ на соответствующие сигналы. В настоящее время известно 7 либеринов и 3 статина.

Таблица 13.1. Гормоны гипоталамуса и гипофиза

Либерины

Статины

Тропные гормоны гипофиза

Тиреолиберин

-

Тиреотропин

Кортиколиберин

-

Кортикотропин

Соматолиберин

Соматостатин

Соматотропин

Люлиберин

-

Лютропин

Фоллилиберин

-

Фоллитропин

Пролактолиберин

Пролактостатин

Пролактин

Меланолиберин

Меланостатин

Меланотропин

По химическому строению гормоны гипоталамуса являются низкомолекулярными пептидами. Они освобождают тропные гормоны гипофиза через аденилатциклазный механизм и быстро инактивируются в крови (время полужизни 2–4 мин). Синтез и секреция гормонов гипоталамуса подавляется гормонами эндокринных периферических желёз по принципу отрицательной обратной связи.

Гормоны гипофиза

В передней доле гипофиза (аденогипофизе) синтезируются тропные гормоны, стимулирующие синтез и секрецию гормонов периферических эндокринных желёз. По химическому строению гормоны гипофиза являются пептидами или гликопротеинами.

Кортикотропин (АКТГ, адренокортикотропный гормон). Полипептид из 39 аминокислотных остатков. Стимулирует синтез и секрецию гормонов коры надпочечников путем активации превращения холестерола в прегненолон. Мишенями действия АКТГ являются также клетки жировой ткани (активация липолиза) и клетки нейрогипофиза (активация образования меланотропинов).

Тиреотропин (ТТГ, тиреотропный гормон). Гликопротеид, состоящий из двух субъединиц.

Стимулирует синтез и секрецию йодтиронинов (Т3 и Т4) в щитовидной железе:

1. ускоряет поглощение йода из крови;

2. увеличивает включение йода в тиреоглобулин;

3. ускоряет протеолиз тиреоглобулина, т. е. высвобождение Т3 и Т4 и их секрецию.

Пролактин (лактотропный гормон).

Белок, состоящий из 199 аминокислотных остатков. Стимулирует развитие молочных желёз и лактацию, стимулирует секрецию желтого тела и материнский инстинкт. В жировой ткани пролактин активирует липогенез (синтез триацилглицеролов).