Борис Липовецкий - Наследственные дислипидемии Страница 4

Установлен ген, кодирующий продукцию апопротеина (а), который локализуется в 6-й хромосоме. В настоящее время апопротеин (а) считают самостоятельным (независимым) фактором риска ИБС.

Исключительное значение для современного понимания обмена липидов и ЛП в организме сыграли работы нобелевских лауреатов J. Goldstein and M. Brown (1974, 1975, 1977). В этих работах впервые были описаны клеточные рецепторы к апоВ (и к апоЕ) – рецепторы ЛПНП, благодаря которым осуществляется основной захват ЛПНП из плазмы крови. Эти же исследования помогли понять природу самой распространенной семейной формы гиперхолестеринемии (ГХС), сущность которой заключается в мутации гена, кодирующего синтез клеточных рецепторов ЛПНП в печеночных и других соматических клетках.

Результатом такой гетерозиготной доминантной мутации может быть два типа нарушений: 1) количество рецепторов ЛПНП может снизиться до 50 % по отношению к должному, следствием чего будет развитие рецептор-негативной СГХС; 2) синтез рецепторов нарушается не количественно, а качественно, т. е. образуются функционально неполноценные рецепторы ЛПНП, которые способны связывать лишь 10 % ЛПНП по сравнению с нормой, в результате чего разовьется рецептор-дефективная СГХС (Константинов В. О., Либерман И. С., 2006).

Ген рецептора ЛПНП состоит из структурных единиц – доменов, у каждого из которых есть своя «специализация»: контроль связывания ЛПНП (292 аминокислоты), эндоцитоз (400 аминокислот), транспортировка комплекса «рецептор ЛПНП – ЛПНП» в эндоплазматический ретикулум и к органоидам клетки (58 аминокислот), диссоциация этого комплекса (22 аминокислоты), возврат рецептора ЛПНП на поверхность клетки в окаймленные ямки (50 аминокислот).

Немодифицированные ЛПНП, т. е. ЛПНП, не подвергшиеся перекисному окислению (или изменениям иного типа), после захвата апоВ/Е-рецепторами (рецепторами ЛПНП) подвергаются в клетке дальнейшим превращениям.

Процесс захвата ЛПНП В/Е-рецепторами печеночных клеток из плазмы крови, насыщение гепатоцитов холестерином и синтез ХС в печени тесно взаимосвязаны. При достаточном накоплении ХС в гепатоцитах в физиологических условиях транскрипция специализированной РНК, которая контролирует синтез рецепторов ЛПНП, подавляется, число рецепторов ЛПНП уменьшается, захват ХС ЛПНП затормаживается. Кроме того, при достаточном содержании ХС в печеночных клетках обычно уменьшается активность ключевого фермента синтеза холестерина – ГМГ-КоА-редуктазы, что снижает внутриклеточную выработку ХС, образование ЛПОНП, а значит, и ЛПНП (Мандельштам М. Ю., 2003).

Патогенез типичной семейной формы ГХС заключается в том, что из-за мутации гена, отвечающего за синтез рецептора ЛПНП, количество или функция этих рецепторов в печеночных клетках становятся недостаточными, захват ХС ЛПНП из крови уменьшается, плазменный уровень ХС ЛПНП нарастает. В то же самое время печеночные клетки испытывают дефицит ХС, что включает механизм усиленного синтеза ХС с гиперпродукцией ЛПОНП, которые поступают в циркуляцию и в конечном итоге приводят к еще большему нарастанию уровня ХС (ХС ЛПНП) крови.

В 70 – 80-е годы XX столетия (Brown M. [et al.], 1979; Brown M., Goldstein J. [et al.], 1979; Brown M. [et al.], 1980) была описана возможность захвата избытка ЛПНП клетками ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС) посредством скэвенджер-рецепторов (SR). Так как активность этих рецепторов не регулируется содержанием ХС в клетке, то поглощение ЛПНП клетками РЭС может протекать практически бесконтрольно (Денисенко А. Д., 2006). В основном этот путь утилизации ЛП предназначен для ЛПНП-частиц, подвергшихся модификации – перекисному окислению или другим изменениям под действием свободных радикалов, перекисей и других метаболитов. Содержащийся в ЛПНП свободный ХС при этом эстерифицируется, а макрофаги, накапливая эстерифицированный ХС (ЭХС), трансформируются в пенистые клетки (Климов А. Н., Никульчева Н. Г., 1995).

Липопротеиды, не подвергшиеся модификации, по мере потребностей клетки захватываются из циркулирующей крови дозированно, описанными выше специализированными клеточными апоВи апоЕ-рецепторами, расположенными в гепатоцитах и других соматических клетках, при этом их внутриклеточное расщепление не сопровождается накоплением холестерин-эстеров.

Таким представляется процесс ауторегуляции обмена ХС на данном этапе знаний.

При наличии ГХС и увеличении концентрации неизмененных ЛПНП плазмы всегда нарастает и содержание модифицированных ЛПНП.

Даже минимальная модификация ЛПНП стимулирует не только эндотелий, но и гладкомышечные клетки средней оболочки сосудов к синтезу специфического белка – «хемоаттрактанта», притягивающего макрофаги, имеющие скэвенджер-рецепторы (Cushing S., Berliner J. [et al.], 1990).

Захват модифицированных ЛПНП при ГХС осуществляют скэвенджер-рецепторы не только макрофагов, но аналогичных рецепторов эндотелиальных клеток. В присутствии измененных ЛПНП индекс пролиферации эндотелия возрастает в 10 – 17 раз. Гладкомышечные клетки средней оболочки сосудов в условиях ГХС тоже активизируются, пролиферируют и начинают мигрировать из средней оболочки в интиму. Гладкомышечные клетки тоже захватывают модифицированные ЛПНП и, подобно моноцитам (и эндотелиальным клеткам), могут превращаться в пенистые клетки. Все эти клетки становятся резервуаром ХС, который после их распада (из-за переполнения холестерином) изливается под интиму сосуда. Так начинается формирование атеросклеротических бляшек (Климов А. Н., 2006; Нагорнев В. А., 2006).

О нормальном содержании липопротеидов разных классов в плазме крови можно судить по результатам широкомасштабных популяционных исследований. При этом надо учитывать, что отличия между популяциями могут быть довольно значительными за счет неодинаковых условий географии, а значит, особенностей питания и других факторов, обусловленных, например, этническим или генетическим своеобразием данного региона.

В популяционных исследованиях, проведенных в Москве и Ленинграде в 70 – 80-х гг. ХХ века, были установлены усредненные величины липидов крови для мужчин и женщин этих регионов России («Дислипидемии и ИБС», 1980; «Эпидемиология и факторы риска ИБС», 1989). Согласно этим исследованиям, были выработаны ориентиры популяционной нормы для этих регионов России.

Так, для мужчин 40 – 59 лет уровень общего ХС крови колеблется около 216 ± 0,9 мг/дл (5,5 ммоль/л), уровень ТГ – около 118 ± 1,7 мг/дл (1,3 ммоль/л), содержание ХС ЛПНП – 140 ± 0,8 мг/дл (3,6 ммоль/л), концентрация ХС ЛПВП – 52 ± ± 0,38 мг/дл (1,3 ммоль/л). У мужчин 60 – 69 лет сколько-нибудь значимых отличий в этих показателях не прослеживалось. Среди мужчин 20 – 29 лет значения общего ХС (190 ± 2,0 мг/дл) и ТГ (87 ± 3,2 мг/дл) оказались более низкими.

У женщин 50 – 59 лет плазменный уровень общего ХС был несколько более высоким (230 ± 2,0 мг/дл или 5,9 ммоль/л), как и концентрация ХС ЛПВП (57 ± 0,8 мг/дл или 1,46 ммоль/л). В популяции женщин 60 – 69 лет отмечена тенденция к нарастанию как общего ХС крови (237 ± 2,5 мг/дл), так и ТГ (129 ± 3,2 мг/дл).

В 1987 г. А. Н. Климовым был предложен расчет холестеринового коэффициента атерогенности (КА), отражающего отношение ХС атерогенных липопротеидов к ХС антиатерогенных липопротеидов: (общий ХС – ХС ЛПВП) / (ХС ЛПВП). Величина КА, по данным популяционного исследования в Москве и Ленинграде, колеблется в среднем от 2,8 ед. (у мужчин 20 – 29 лет) до 3,4 ед. (у мужчин 60 – 69 лет). У женщин до 50 лет, как можно было ожидать, значения КА оказались в среднем отчетливо ниже, чем у мужчин (от 2,0 – 2,3 до 2,7 – 3,0 ед.).

В западной литературе используют два других коэффициента – отношение общего ХС к ХС ЛПВП и отношение ХС ЛПНП к ХС ЛПВП, при этом первый коэффициент обычно бывает выше предложенного А. Н. Климовым КА на одну единицу, второй коэффициент – ниже на одну единицу.

Глава 3

ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ С ХАРАКТЕРНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ ПРИМЕРАМИ

Приведем наиболее распространенную фенотипическую классификацию гиперлипидемий (ГЛП) Д. Фредриксона и Р. Лиса (Fredrickson D., Lees R., 1965), которая в 1970 г. была положена в основу деления гиперлипидемий, принятую ВОЗ (Beamont J. [et al.], 1970). Было предложено различать 5 типов ГЛП.

I тип ГЛП характеризуется мутной хилезной сывороткой крови за счет очень высокого содержания хиломикронов (ХМ) и ТГ. Уровень ТГ достигает в этих случаях 3 – 5 тыс. мг/дл и выше, а при стоянии пробирки с кровью в холодильнике наверх всплывает сливкообразный слой ХМ, занимающий до 1/3 объема сыворотки. Соотношение ТГ/ХС при этом типе ГЛП составляет примерно 9/1 (Климов А. Н., Никульчева Н. Г., 1995). Этот тип ГЛП развивается с раннего детства и сопровождается панкреатитами, абдоминальной коликой, значительным увеличением печени и селезенки, эруптивными ксантомами. Приступы абдоминальной колики и панкреатита объясняют жировой эмболией мелких сосудов органов брюшной полости (Kinsell L. [et al.], 1967).

Это редкое наследственное (с рецессивным типом наследования) заболевание возникает в связи с нарушением активности липопротеидной липазы крови, часто из-за крайнего дефицита апоС-II, который является активатором этого фермента. Подобные нарушения наступают вследствие мутации гена, отвечающего либо за синтез липопротеидной липазы крови, либо за образование апоС-II.