Борис Липовецкий - Цереброваскулярная болезнь с позиций общей патологии Страница 4

Целый ряд работ (Красильникова Е. И. [и др.], 2006) указывает на то, что гиперинсулинемия, как правило, сопровождается низким уровнем антиатерогенных липопротеидов (ЛПВП), что тоже способствует прогрессированию атеросклероза.

На международном симпозиуме в Барселоне, который проходил в 2006 г., было подчеркнуто, что ключевым фактором риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при сахарном диабете является диабетическая ДЛП, для которой характерны ГТГ, низкий уровень ХС ЛПВП и композиционный сдвиг в составе ЛПНП. Там же было подтверждено, что сахарный диабет II типа приводит к потере «женского иммунитета» от сердечно-сосудистых заболеваний, который обычно наблюдается у женщин до 50 лет по сравнению с мужчинами (Gu K. [et al.], 1999).

Одним из контрольных критериев достаточной коррекции сахарного диабета является такой интегральный показатель, как гликированный гемоглобин. При эффективном контроле сахара крови содержание гликированного гемоглобина не должно превышать 7 %. Если гипергликемия у больного относительно невелика, а гликированный гемоглобин, который надо проверять каждые 3 – 4 мес., остается высоким, то говорить о компенсации сахарного диабета нельзя (Анциферов М. Б., Котешкова О. М., 2009).

Как вытекает из вышеприведенных данных, сахарный диабет характеризуется не только гипергликемией, ему сопутствует атерогенная дислипидемия, прокоагулянтный сдвиг, а также активация симпато-адреналовой системы (Мамедов М. Н., 2007). Неудивительно, что в структуре смертности от сахарного диабета II типа главные места занимают инфаркт миокарда (54,7 %) и мозговой инсульт (29 %). К сахарному диабету как фактору риска атеросклероза тесно примыкает метаболический синдром. Часто этот синдром, наряду с абдоминальным ожирением, предшествуют сахарному диабету. Для оценки степени избыточного веса часто используется индекс Кетле. Он рассчитывается путем деления массы тела (в кг) на рост в метрах, взятый в квадрате. Если этот индекс находится в пределах 25 – 29, это свидетельство избыточной массы тела; если индекс Кетле равен 30 и более – надо говорить об ожирении.

Комплекс перечисленных признаков крайне неблагоприятно влияет на прогноз и способствует быстрому прогрессированию сосудистых поражений. Недаром J. Caplan в 1989 г. обозначил этот синдром как «смертельный квартет», в который включил абдоминальное ожирение, ГТГ, нарушение толерантности к углеводам и АГ.

При абдоминальном ожирении повышается количество адипоцитов, которые усиленно продуцируют провоспалительные цитокины (интерлейкины, фактор некроза опухолей), в то же время секреция адипонектина падает, а именно он обладает противовоспалительным эффектом (Rosenson R., 2009). Таким образом, при ожирении нарушается баланс между про- и противовоспалительными цитокинами в сторону преобладания провоспалительных цитокинов, поддерживающих хроническое воспаление. Иначе говоря, дефицит адипонектина, возникающий при ожирении, способствует активации воспалительного процесса в очагах атеросклероза, что способствует его прогрессированию.

По данным A. Wassink [et al.] (2008), метаболический синдром встречается у 20 % практически здоровых лиц и у 45 % лиц с клиническими проявлениями атеросклероза. Под наблюдением цитированных авторов более 3 лет находилось 3196 больных метаболическим синдромом, из них за этот период инфаркт миокарда перенесли 6 % лиц, ишемический МИ – 3 %; количество больных, перенесших сочетанные сосудистые катастрофы (инфаркт, инсульт или летальный исход), составило 12 %, или 373 человека. Авторы пришли к заключению, что метаболический синдром повышает риск повторных сосудистых эпизодов на 30 – 50 %.

Диагноз метаболического синдрома ставится на основании 3 – 5 следующих признаков (Шевченко О. П. [и др.], 2004): абдоминальное ожирение (окружность талии у мужчин ≥ 100 см, у женщин ≥ 85 см), повышенный уровень ТГ крови (более 1,7 ммоль/л), низкий уровень ХС ЛПВП (у мужчин < 0,9, у женщин < 1,2 ммоль/л), повышение АД (систолическое АД > 130, диастолическое АД > 85 мм рт. ст.), повышенный уровень глюкозы крови натощак (более 6,1 ммоль/л).

Ожирение, инсулинорезистентность, метаболический синдром находятся между собой в тесной связке. В последнее время все большее значение в генезе инсулинорезистентности придается нарушению баланса между адипонектином и другими цитокинами адипоцитов (Fernandez-Real J., 2006).

Принято различать первичную и вторичную инсулинорезистентность (ИР). Первичная ИР генетически детерминирована и связана с наследуемыми однонуклеотидными заменами (полиморфизмами) в полигенах, принимающих участие в синтезе инсулина. Вторичная (симптоматическая) ИР возникает в связи со снижением чувствительности к инсулину, прежде всего из-за нарастания массы тела. Избыточная масса тела определяется ее индексом, который в этих случаях превышает 25 (например, при массе тела 78 кг и росте 1,75 м индекс Кетле равен: 78 кг/1,752 м = 26). Индекс Кетле в этом примере превышает норму, хотя и не достигает степени ожирения.

ИР, как правило, сопровождается повышенным высвобождением неэстерифицированных жирных кислот из жировой ткани, что способствует усиленному синтезу ЛПОНП, обогащенных триглицеридами и эстерифицированным ХС, при этом одновременно падает содержание в плазме крови ЛПВП (Шевченко О. П. [и др.], 2004). Так, при ИР возникает атерогенный сдвиг со стороны липидных фракций крови.

Сниженная чувствительность тканей к инсулину распространяется и на эндотелий сосудов. Это приводит к эндотелиальной дисфункции, в частности, к понижению продукции оксида азота – основного периферического вазодилататора.

По данным Фрамингемского исследования потомков (Najarian R. [et al.], 2006), метаболический синдром чаще встречается, чем диабет, и является независимым фактором риска инсульта. Популяционный риск инсульта для одного метаболического синдрома составляет 19 %, тогда как для одного диабета этот риск равен 7 %.

Непременным спутником ИР и метаболического синдрома является слабо выраженное хроническое воспаление, которому сейчас придают ведущую роль в инициации распада атеросклеротической бляшки (Nesto R., 2004).

Роль генетических факторов при ЦВЗ

Уже давно было замечено, что в семьях больных, перенесших МИ, вероятность развития ЦВЗ у близких родственников значительно выше, чем в семьях, где это заболевание не встречалось.

Значение генетических факторов в генезе ишемического МИ было подчеркнуто в докладе В. И. Скворцовой и И. М. Шетовой (РГМИ, Москва), который был представлен на «Давиденковских чтениях» в сентябре 2011 г. в Санкт-Петербурге.

Генетики установили, что геном человека составляют около 6 млрд нуклеотидов, образующих примерно 25 тыс. генов. При построении в организме многочисленных нуклеотидных цепочек ДНК (как известно, ДНК состоит из азотистого основания, дезоксирибозы и аниона фосфорной кислоты) возможны отдельные ошибки, которые приводят к нуклеотидным полиморфизмам или мутациям. Однонуклеотидные (точечные) полиморфизмы, т. е. замены одного нуклеотида на другой (известно 4 вида нуклеотидов), встречаются довольно часто, но они далеко не всегда имеют следствием появление той или иной патологии. Несколько нуклеотидных полиморфизмов в так называемых второстепенных генах могут в своем сочетании вызвать предрасположение к тому или иному заболеванию. Лишь в очень редких случаях комплекс ряда полиморфизмов во второстепенных генах становится непосредственной причиной какого-то патологического состояния. Если же полиморфизму подверглись несколько нуклеотидов (реже это связано с заменой одного нуклеотида) в той части цепочки ДНК, которая относится к локусу одного из «главных» генов (может наблюдаться выпадение группы нуклеотидов – делеция), образуется генетический дефект, проявляющийся моногенным заболеванием, например семейной ГХС, гемофилией и др.

В настоящее время появились научные центры, в которых проводится полногеномное генетическое сканирование пациентов (и здоровых лиц). Это открывает возможность суммарной оценки генетических полиморфизмов и мутаций у каждого индивида. Понятно, что такой скрининг – весьма дорогое и кропотливое исследование.

Так, в процессе подобного исследования в семьях больных, перенесших ишемический МИ, авторами доклада в комплексе с сотрудниками Институтов молекулярной генетики и молекулярной биологии в Москве были выявлены полиморфизмы генов, ответственных за экспрессию особого белка «р-53» – фактора апоптоза. Выяснилось, что белок «р-53» повышает чувствительность мозга к дефициту кровоснабжения и значительно увеличивает вероятность ишемического МИ и объем ишемического поражения.

Авторы упомянутого выше доклада сообщили, что уже установлены маркеры, позволяющие идентифицировать однонуклеотидные полиморфизмы в локусах 4, 12 и 15-й хромосом, отвечающих за продукцию белка, который увеличивает подверженность мозговой ткани ишемическому повреждению. Таким образом, если в будущем удастся подавить продукцию этого белка или найти его антагониста, появится еще один путь борьбы с ишемическими повреждениями мозга.