Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости - Джейсон Фанг Страница 41

Благодаря недавним исследованиям удалось проследить за эволюционным путем рака в организме пациента. На рис. 12.3 изображен процесс составления карты генетических мутаций одной-единственной раковой опухоли и ее эволюции со временем. Здесь важны не столько конкретные мутации, сколько сама структура: эволюция рака очень напоминает ветви дерева.

Эволюция рака со временем становится разветвленной.

Источник: Marco Gerlinger et al, “Intratumor Heterogeneity and Branched Evolution Revealed by Multiregion Sequencing,” New England Journal of Medicine 366 (2012): 883–92.

На первом этапе все раковые клетки, образовавшиеся из здоровой ткани, имеют одну и ту же общую мутацию. ТСМ предполагала, что эта одна-единственная мутация – единственное, что отличает рак от нормальной ткани. Но на самом деле это было только начало, а не окончание ракового преображения. От главного ствола ответвлялись новые мутации, а со временем их становилось все больше и больше[195]. Когда раковая опухоль сталкивается с проблемой, мешающей ей расти, у одного из многочисленных субклонов может найтись решение. Этот субклон начнет размножаться и станет доминирующим, после чего опухоль продолжит расти. Препятствие станет для нее давлением отбора.

Последствия для терапии

Понимание, что рак постоянно развивается и во времени, и пространстве с помощью разветвленной эволюции, помогло нам наконец оторваться от онкологической ортодоксии предыдущих десятилетий. Это имеет два важных последствия для противораковой терапии и по большей части объясняет, почему же в онкологии не удается добиться особого прогресса.

1. Одно-единственное таргетированное средство вряд ли будет успешным;

2. Рак может эволюционировать, развивая в себе резистентность к лечению.

Во-первых, у большинства раковых опухолей очень мало общих генетических мутаций. Соответственно, одно-единственное лекарство, которое справляется с одной-единственной мутацией, вряд ли сможет вылечить всю опухоль. Мечта о таргетированном персонализированном лекарстве, которое будет отключать одну-две мутации, была окончательно и бесповоротно похоронена.

Были, конечно, и исключения. Таргетированная медицина добилась потрясающих успехов в борьбе с хроническим миелоидным лейкозом и HER2/neu-положительным раком груди. Но вот для большинства опухолей, которые содержат сотни мутаций, такая стратегия не работала и не могла работать. Чтобы убить каждую генетически отличную от других область опухоли, включая метастазы, понадобится несколько десятков разных лекарств.

Вспомните еще раз аналогию с деревом. Его можно срубить мощным ударом по стволу, но вот если вы будете только обрубать ему ветки, то дерево, скорее всего, продолжит расти как ни в чем не бывало. Точно так же обстоит дело и с раком. «Ствол» срубить очень трудно, а борьба с сотнями мелких ответвлений неэффективна.

Сама логистика борьбы с многочисленными мутациями уже выглядит обескураживающе. Если сделать только одну биопсию опухоли, то, скорее всего, вы упустите большинство генетических нарушений. Даже если вам каким-то образом удастся составить полный список всех мутаций, то для уничтожения всех «веток» понадобится сочетание десятков, а то и сотен лекарств. Идея «прецизионной» химиотерапии была основана на ошибочном предположении, что эволюция рака линейна. На самом деле опухоль гетерогенна и эволюционирует и во времени, и в пространстве, а вот наши методы лечения неизменны.

Благодаря данным, полученным за полвека войны против рака, мы составили каталог из миллионов возможных мутаций, ведомые ошибочной надеждой, что эта информация поможет нам найти лекарство. Но мы и близко не подошли к этой мечте. Борьба с одной-единственной мутацией, когда в раковой опухоли их может быть много сотен, – не слишком-то плодотворная стратегия.

Самый часто мутирующий ген в человеческих раковых опухолях (он дефективен примерно в 50 % всех опухолей[196]) называется p53; его открыли в 1979 году. Иногда его называют «стражем генома», потому что он очень важен для поддержания стабильности генома. Любые повреждения ДНК, чем бы они ни были вызваны – токсинами, вирусами, радиацией, – активируют ген p53. Если повреждения минимальны, то p53 просто починит их. Но вот если они слишком значительны, то p53 нажимает на «аварийный выключатель» и активирует протокол апоптоза, защищая геном от дефектных клеток.

После открытия p53 об одном этом гене было написано около 65 тыс. научных статей. Если предположить, что в среднем на исследования для одной статьи уходило по $100 тыс. – кстати, эта цифра, скорее всего, значительно занижена, – это значит, что на исследования гена p53 потратили $6,5 млрд. Это миллиарды действительно с большой буквы «М». С 1979 года раком, связанным с геном p53, заболели около 75 млн человек. Чем мы можем похвастаться, вложив в исследования такие огромные деньги и увидев такие человеческие страдания? Количество связанных с геном p53 методов лечения, одобренных FDA по состоянию на 2019 год, равно нулю. Да, нулю. Почему хорошее лечение найти так сложно? На данный момент нашли уже 18 тыс. разных мутаций этого гена.

Кроме того, разветвленная эволюция помогает раковым опухолям развить резистентность к лекарствам – это явление часто отмечают при бактериальных инфекциях. Генетически разнообразная популяция бактерий адаптируется к приему антибиотиков, развивая резистентность. При первом использовании антибиотиков большинство бактерий погибает. Рано или поздно какая-нибудь редкая мутация позволяет одной бактерии выжить. Она процветает, потому что другие бактерии погибли, и у нее нет конкурентов. Начинается новая инфекция, только на этот раз бактерии обладают сопротивляемостью к антибиотикам. Рак ведет себя как инвазивное простейшее: он часто приобретает резистентность к химиотерапии, радиотерапии, гормональным и даже современным генетическим лекарствам.

ВОГ и разветвленная эволюция – это мощные механизмы выживания, которые имеются практически у всех живых существ на Земле. Они помогают адаптироваться к новым жизненным средам. Именно поэтому количество провальных лекарств такое невероятно большое: противораковые средства оказываются неэффективными почти в три раза чаще, чем лекарства для борьбы с другими болезнями[197].

Разветвленная эволюция дает нам концептуальную структуру для понимания противораковой терапии. Успех может принести только стратегия «пан или пропал». Атака на «стволовую» мутацию, скорее всего, будет эффективна, но сложна. В редких случаях нам действительно удается найти метод лечения,