Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости - Джейсон Фанг Страница 44

Атавистическая теория делает дикое с виду, но верное предположение, что рак – это распространенное, а не редкое событие, потому что повредить контролирующие структуры относительно легче, чем накопить сотни скоординированных новых мутаций с помощью прогрессивной конвергентной эволюции. По древнему праву рождения нам положено выживание отдельной клетки, а не многоклеточного организма. И в самом деле, вероятность заболеть раком намного, намного превышает известную вероятность мутации в организме.

Рак всегда идет по одному и тому же пути – назад к одноклеточной жизни. Поскольку эта примитивная программа существует абсолютно во всех клетках, раковые клетки со временем становятся все более похожи одна на другую. Они дедифференцируются (становятся менее отличными друг от друга). Собственно говоря, именно словом дедифференциация описывается поведение раковых опухолей.

Все раковые клетки приходят к одной и той же цели (одноклеточности), следуя заранее определенному пути (атавизму), а не случайным дорогам (конвергентной эволюции). Конвергентная эволюция – это движение вперед, а атавизм – назад. Эти древние сигнальные пути появились миллионы, если не миллиарды лет назад. Рак уже существует во всех многоклеточных организмах; его нужно только выпустить на свободу.

Почему раком болеют все многоклеточные организмы? Почему любая клетка организма может стать раковой? Почему рак так широко распространен? Почему раковые опухоли так похожи друг на друга, хотя развиваются независимо? Теория соматических мутаций не могла ответить на эти вопросы, но вот атавистическая эволюция объясняет очень многое в поведении рака. Тем не менее остается вопрос: какое же давление отбора превращает клетку многоклеточного организма, запрограммированную на сотрудничество, в одноклеточный организм, который заинтересован только в соперничестве? Иными словами: что вызывает рак?

13

Раковое преображение

Новая эволюционная парадигма рака находила совершенно неожиданные ответы. Рак, как бы невероятно все это ни звучало, – это регрессивная эволюция (атавизм), ведущая к одноклеточным организмам из нашего эволюционного прошлого. Клетки из многоклеточных организмов вынуждены постоянно сдерживать свои стремления к одноклеточности. Когда отличительные свойства одноклеточных организмов выходят на передний план, результатом становится рак. Есть ли доказательства этой теории? Современные исследования находят их все больше и больше. Согласно этой теории, раковые клетки должны экспрессировать больше древних «одноклеточных» генов и меньше генов из более современного многоклеточного периода. Именно это сейчас и показывают исследования. Количество мутаций в раковых клетках максимально именно на «стыке» между одноклеточной и многоклеточной жизнью[201].

Исследование 2017 года разделило 17 318 известных человеческих генов на 16 разных групп (филострат) в зависимости от их эволюционной истории. Самые древние гены в филостратах с первой по третью унаследованы от одноклеточных организмов. Филостраты с четвертой по шестнадцатую содержат более поздние гены.

После этого ученые задались вопросом: не какие гены мутируют, а «когдашние» – из какого эволюционного временно́го периода? Действительно ли экспрессия древних генов в раковых клетках увеличивается, а генов, появившихся в более поздний период, – уменьшается, как предсказывала эволюционная теория?

Измененные взаимодействия между генами одноклеточных и многоклеточных являются движущей силой раковых преобразований в самых разных твердых опухолях.

Источник: Trigos AG et al.

Ответ – да. Рак предпочитает экспрессировать древние гены одноклеточных из филострат с первой по третью. Работа генов, появившихся в переходный период от одноклеточной жизни к многоклеточной (филостраты с четвертой по одиннадцатую), при раке чаще всего нарушена. Именно эти гены несут ответственность за обеспечение межклеточного сотрудничества[202]. Раковые клетки экспрессируют больше генов одноклеточных, которые повышают соперничество между клетками. Одновременно рак подавляет гены, которые пытаются контролировать «позывы к одноклеточности» и способствуют сотрудничеству. Это исследование дает всеобъемлющее доказательство гипотезы, что раковые клетки с генетической точки зрения пытаются вернуться назад к одноклеточному существованию. Чем агрессивнее рак, тем сильнее в нем экспрессируются гены одноклеточных.

База данных COSMIC (Catalogue of Somatic Mutation in Cancer, «Каталог соматических мутаций рака») института Сенгера, самая крупная и всеобъемлющая коллекция генетических мутаций в раковых опухолях, была открыта в 2004 году. В последний версии, опубликованной в 2019 году, COSMIC Release v90, задокументировано более 9 млн различных кодирующих мутаций[203]. Изучение этих мутаций показало такую же концентрацию раковых генов на уровне появления многоклеточной жизни[204]. Рак предпочитает мутировать гены, которые появились вскоре после зарождения многоклеточной жизни, около 500 млн лет назад. Мутации рака не случайны: они специально нацелены на пересечение одноклеточной и многоклеточной жизни – в точности как предсказывала атавистическая теория[205]. Невероятно, но «дикое» предсказание оказалось на 100 % верным. Эта теория предсказывает, что мутации, сбрасывающие с клетки «цепи» (гены-супрессоры опухоли), важнее для зарождения рака, чем мутации, которые провоцируют рост (онкогены). Иными словами, снять ногу с педали тормоза проще, чем построить новую педаль газа. Это опять-таки подтверждается недавними исследованиями.

В клинических образцах раковых опухолей изменения в генах-супрессорах встречаются в 2,3 раза чаще, чем в онкогенах[206]. Рак постепенно разрушает регулирующие структуры, восстанавливая «генетические воспоминания» об одноклеточной жизни. Мутации в гене-супрессоре p53, самом важном для развития рака вообще, обнаруживают более чем в 50 % всех опухолей. Ген BRCA1, повышающий риск развития рака груди и яичников, – это тоже ген-супрессор.

Экспериментальные исследования эволюции опухолей показали невероятную цифру – 12 911 генов, на которых воздействовало давление отбора, причем в 75 % из них наблюдалось снижение экспрессии[207]. Устранить гены, подавляющие рост, важнее, чем ускорить работу генов роста. Собственно, это логично: ограничить работу гена намного легче, чем повысить его экспрессию. Если вы случайно ударите свою машину кувалдой, то с большей вероятностью что-нибудь в ней испортите, чем заставите ее работать лучше. Рак – это не добавление новых функций, а устранение контроля над существующими функциями. Рак скорее не дарит генам новые умения, а заставляет их «вспомнить» старые.

У разных клеток, например клеток легких и печени, очень разные структуры, функции и среды обитания. Эволюционируя в сторону рака, клетки теряют специализированные черты и становятся все более