Дмитрий Трухан - Болезни пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Клиника, диагностика и лечение Страница 5

Агонисты 5-НТ4-рецепторов (цизаприд, тегасерод). Среди агонистов 5-НТ4-рецепторов большой популярностью пользовался цизаприд (координакс), способствующий освобождению ацетилхолина за счет активации определенного подтипа серотониновых рецепторов (5-НТ4-рецепторов), локализованных в нейронных сплетениях мышечной оболочки желудка и кишечника. Однако из-за обнаруженных серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (удлинение интервала Q – T, опасные желудочковые аритмии) препарат был изъят из обращения в подавляющем большинстве стран, в том числе в 2000 г. в России.

В плацебо-контролируемых исследованиях по безопасности другого препарата этой группы – тегасерода (зелмак, фрактал) – у пациентов, принимавших тегасерод, был отмечен повышенный риск развития инфаркта и инсульта, в связи с этим по решению FDA в 2007 г. лекарственный препарат Zelnorm (тегасерод) изъят из обращения в США.

К регуляторам моторной функции ЖКТ относится сульпирид – препарат из группы замещенных бензамидов. Сульпирид (просульпин) улучшает не только моторику, но и кровоснабжение ЖКТ, оказывает антиэмитический (противорвотный) эффект. Благоприятно для пациента антидепрессивное, противотревожное (анксиолитическое) и активирующее (антиастеническое) действие просульпина.

3 . Блокаторы Н 2 -гистаминорецепторов. Выделяют несколько поколений блокаторов Н2-гистаминорецепторов:

I поколение – циметидин;

II поколение – ранитидин (ранисан, зантак);

III поколение – фамотидин (фамосан, квамател).

Наибольшее распространение получили в настоящее время ранитидин (таблетки 75, 150 и 300 мг) и фамотидин (таблетки 10, 20 и 40 мг).

Другие блокаторы Н2-гистаминорецепторов низатидин (аксид) и роксатидин (роксан) не имеют существенных преимуществ перед ранитидином и фамотидином и в РФ в настоящее время не зарегистрированы.

Новый препарат этой группы – лафутидин, синтезированный в Японии, сопоставим по эффективности с ингибиторами протонной помпы (ИПП) в схемах эрадикационной терапии.

Известны лекарственные формы для парентерального введения: ранитидин (ампулы по 2 мл, 25 мг/мл) и фамотидин (лиофилизированный порошок для инъекций – флакон 20 мг), зарегистрированные в РФ.

Механизм действия блокаторов Н2-рецепторов гистамина – эффективное ингибирование базальной и стимулированной кислотной продукции (пищей, гистамином, инсулином, кофеином, ацетилхолином, пентогастрином). При использовании обычных доз лекарства рН > 3 в желудке сохраняется 8 – 12 ч.

Препараты используют при лечении ГЭРБ без нарушения целостности слизистой оболочки пищевода в обычных суточных дозах (ранитидин 300 мг, фамотидин 40 мг).

В настоящее время половинные дозы блокаторов Н2-гистаминорецепторов: 75 мг ранитидина (ранисан 75 мг) и 10 мг фамотидина (квамател-мини) – относят к средствам безрецептурного отпуска и используют в качестве терапии «по требованию» при эпизодическом (после употребления некоторых продуктов или напитков) появлении изжоги и/или симптомов диспепсии, в том числе и у лиц, считающих себя здоровыми. Однократный прием препарата ранисан в дозировке 75 мг эффективно устраняет эпизодическую изжогу и другие симптомы желудочной диспепсии. Эффект наступает уже через 30 мин и продолжается до 12 ч, при этом отсутствует необходимость дополнительного приема антацидных препаратов.

При неэффективности терапии препаратами данной группы не имеет смысла увеличивать их дозы, необходимо переходить к назначению более мощных лекарственных средств – ИПП.

4 . ИПП (ингибиторы протонной помпы или блокаторы Н+К+-АТФазы) обладают наиболее мощным и продолжительным антисекреторным действием, эффективно контролируют уровень рН в нижней трети пищевода. Из-за уменьшения времени контакта кислоты со слизистой пищевода симптомы заболевания уменьшаются в интенсивности и быстро (в течение первых двух суток) исчезают. Это мощное угнетение кислотной продукции является главным фактором и для заживления эрозивно-язвенных поражений слизистой пищевода у больных ГЭРБ. Назначение ингибиторов протонной помпы должно быть средством выбора для лечения тяжелых эзофагитов, причем курс лечения должен составлять не менее 8 нед.

К препаратам этой группы относятся омепразол (лосек, цисагаст, омез, омитокс, лосепразол, ультоп), рабепразол (париет, золиспан, зульбекс, онтайм, рабелок, хайрабезол, веро-рабепразол), лансопразол (ланцид, эпикур, хелитрикс, ланзап, ланзаптол, акриланз, ланзабел, лансофед), пантопразол (контролок, нольпаза, зипантола, санпраз, панум, ультера, пантаз, пептазол), эзомепразол (нексиум, нео-зекст), декслазопразол, илапразол, тенатопразол.

Наиболее известным в РФ препаратом из группы ИПП является генерический препарат омепразола Омез (Omez) компании «Д-р Редди,с Лабораторис Лтд.». Омез в РФ представлен различными формами: капсулы 10, 20 и 40 мг, препарат омепразола ускоренного действия – Омез Инста, комбинированный препарат Омез Д (омепразол 10 мг + домперидон 10 мг) и лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения во флаконах по 40 мг.

Все ИПП не стойки в кислой среде, так как быстро в ней инактивируются, а значит, особое значение приобретает лекарственная форма препарата, так как его нужно защитить от воздействия кислоты в желудке, если препарат принимается перорально. Поэтому все ИПП выпускаются либо в капсулах (омепразол, лансопразол, пантопразол), либо в виде таблеток в плотной нерастворимой в кислой среде оболочке (рабепразол), в виде специальных прессованных таблеток, состоящих из кислотоустойчивых микрогранул, содержащих препарат (эзомепразол). Поэтому их действие не может развиваться мгновенно, так как необходимо время, за которое проглоченная больным таблетка или капсула достигнет тонкой кишки, где рН будет нейтральным или щелочным, таблетка или капсула растворится, препарат начнет всасываться и посредством кровотока попадет в канальцы париетальных клеток, где ИПП окажет свое фармакологическое действие. Этот период с момента приема препарата и до начала фармакологического действия составляет в среднем 1,5 – 2 ч.

Следовательно, для «терапии по требованию», в качестве средства для купирования эпизода изжоги, большинство ИПП не подходят. Единственным ИПП с ускоренным антисекреторным действием в РФ на сегодняшний день является Омез® Инста (Omez Insta). Форма выпуска – порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, в состав входит омепразол 20 мг и вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат – 1,68 г, ксилитол – 2 г, сахароза – 2,07 г, сукралоза – 30 мг, камедь ксантановая – 55 мг, ароматизатор мятный – 30 мг. Гидрокарбонат натрия защищает омепразол в свободном виде от кислой среды желудка, и антисекреторный эффект омепразола начинается спустя 30 мин после приема.

На сегодняшний день внутривенные формы зарегистрированы у четырех препаратов из группы ИПП: омепразола, лансопразола, пантопразола и эзомепразола. В РФ зарегистрированы ИПП для внутривенного использования: омепразол (лосек, омез, улкозол, ультоп), пантопразол (контролок, санпраз), эзомепразол (нексиум).

Есть данные об эффективности совместного использования ИПП с блокаторами Н2-рецепторов гистамина у больных с ночным кислотным прорывом. Этим термином обозначают периоды снижения рН в пищеводе ниже 4 в ночное время продолжительностью более одного часа. Ночные кислотные прорывы могут отмечаться у 10 % пациентов с ГЭРБ, получающих различные ИПП, в том числе и при приеме два раза в сут.

Отмена ИПП (как и блокатора Н2-рецепторов гистамина) вызывает развитие синдрома «рикошета». После завершения 8-недельного курса ИПП эзомепразола у значительной части прежде бессимптомных, практически здоровых добровольцев отмечалось развитие клинических симптомов, связанных с повышенной кислотностью, которые продолжались не менее 4 нед.

Тактика лечения. При лечении ГЭРБ применяется ступенчатая терапия в двух вариантах.

1. Поэтапно-усиливающаяся терапия (step-up) является методом лечения неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ). Начинают лечение с общих мероприятий, «терапии по требованию» (половинные дозы блокаторов Н2-гистаминорецепторов, например, ранисан в дозировке 75 мг, антациды или омез инста), а затем при неэффективности этих мероприятий рекомендуют курсовой прием блокаторов Н2-гистаминорецепторов в стандартной суточной дозе (ранитидин 300 мг и фамотидин 40 мг) 2 – 4 нед. При неэффективности последних назначают ингибиторы протонной помпы в дозе: омепразол 20 мг/сут или лансопразол 30 мг/сут, или рабепразол 20 мг/сут, при недостаточном эффекте их дозу увеличивают вдвое.

При наличии у больных клинических симптомов, ассоциированных с нарушением моторики желудка и/или с повышенной чувствительностью желудка к растяжению, целесообразно дополнить лечение прокинетиками. Возможно использование комбинированного препарата омез Д (омепразол 10 мг + домперидон 10 мг). Препарат Омез Д (Omez D) назначается по 1 капсуле 2 раза в сутки за 30 мин до еды. Средний курс приема препарата – 4 нед. Наиболее перспективным прокинетиком ввиду двойного механизма действия является итоприда гидрохлорид (итомед, ганатон) в дозе 50 мг 3 раза в сут до еды.