Всеволод Скворцов - Клиническая эндокринология. Краткий курс Страница 5

Суммарный эффект ПТГ на кость сводится к следующему. При физиологических концентрациях ПТГ увеличивается активность ОК и (по всей видимости) ОЦ. Идет процесс физиологической резорбции костной ткани.

В свою очередь, процесс деструкции кости служит сигналом для повышения числа и активности ОБ, которые начинают синтезировать коллаген, протеогликаны. Увеличивается продукция щелочной фосфатазы, которая участвует в минерализации новообразованной костной ткани.

Таким образом, в физиологических концентрациях ПТГ оказывает на кость анаболический эффект, т. е. способствуя деструкции костной ткани, одновременно стимулирует процесс ее созидания. Тем самым ПТГ участвует в процессе физиологической перестройки кости, которая по-другому называется ремоделированием.

В избыточных количествах ПТГ оказывает на кость катаболический эффект. Процесс деструкции кости преобладает над ее образованием.

Это обусловливает потерю как минерального вещества кости, так и его органического каркаса, в котором оно откладывается.

В конечном итоге это приводит к развитию остеопороза в костях, выходу в кровь избытка кальция и фосфата, а также продуктов распада коллагена и протеогликанов [2].

Механизм действия паратгормона на почки

Специфические рецепторы к ПТГ были обнаружены в проксимальных и в дистальных канальцах почек. В проксимальных канальцах ПТГ тормозит реабсорбцию фосфата, в дистальных канальцах ПТГ также ингибирует обратное всасывание фосфата, т. е. оказывает фосфатурический эффект.

В проксимальных канальцах почек ПТГ тормозит реабсорбцию кальция, и кальций движется по направлению к дистальным канальцам. В дистальных канальцах ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция, следовательно, уровень кальция в крови повышается, в моче падает.

Суммарный результат действия паратгормона на клетки почечных канальцев

1. Повышение концентрации кальция в плазме крови.

2. Снижение концентрации РО4– в плазме крови.

3. Повышение концентрации РО4– в моче.

4. Снижение выведения кальция с мочой.

ПТГ, кроме того, увеличивает активность фермента 1-гидроксилазы, которая контролирует конверсию (превращение) малоактивного метаболита витамина D3 в его биологически активную форму – кальцитриол. Кальцитриол повышает реабсорбцию кальция в тонком кишечнике, способствует увеличению концентрации кальция в плазме крови [2, 4, 5, 6, 8].

Механизм действия паратгормона на слизистую тонкого кишечника

ПТГ, по-видимому, не оказывает прямого эффекта на транспорт кальция через слизистую кишечника, но, как уже было сказано выше, способствует образованию в почках биологически активного витамина D3 – кальцитриола, который усиливает всасывание кальция через слизистую кишечника в кровь.

Таким образом, ПТГ оказывает на тонкую кишку непрямое действие через витамин D3.

Итак, основное действие ПТГ – это поминутная регуляция гомеостаза кальция, что осуществляется путем прямого воздействия этого гормона на кости, почки и непрямого воздействия через витамин D3 на кишечник.

Основная цель действия ПТГ – не допустить развития гипокальциемии (!).

Несмотря на то, что в условиях гипокальциемии быстрее всего проявляется действие ПТГ на почки, самый большой качественный эффект дает воздействие на кости. Таким образом, ПТГ предотвращает развитие гипокальциемии, но эффект этот осуществляется за счет вещества кости [2, 4, 5, 8].

Роль витамина D в гомеостазе кальция

Потребность в витамине D составляет:

1. У детей до 6 месяцев – 400 МЕ/сут.

2. У детей в 3 года – 600 МЕ/сут.

3. У детей старше 3 лет – 800 МЕ/сут.

4. У взрослых (за исключением периода беременности и лактации) – 100 МЕ/сут (2,5 мкг).

Организм человека получает витамин D в форме D3 и D2 из 2-х основных источников:

а) в небольшом количестве с некоторыми продуктами питания в виде витамина D3 (холекальциферола) – с яичным желтком, маслом, молоком, рыбьим жиром, и витамина D2 (эргокальциферола) растительного происхождения. Витамин D реабсорбируется в проксимальном отделе тонкой кишки.

б) однако большая часть витамина D, который используется в синтезе кальцитриола, образуется в мальпигиевом слое эпидермиса из провитамина 7-дегидрохолестерола. Эта реакция неферментативная и зависит от интенсивности ультрафиолетового облучения кожи (солнечного света) – реакция фотолиза.

Чем интенсивнее солнечное облучение кожи, тем активнее идет этот процесс. Чем «темнее» кожа, тем медленнее идет образование витамина D3.

Однако после облучения кожи уровень витамина D3 (холекальциферола) повышается лишь временно, т. к., вероятно, происходит его отложение в тканях. Имеется явно лимитирующий фактор, который предотвращает интоксикацию витамином D вследствие солнечного облучения.

С возрастом содержание 7-дегидрохолестерола в эпидермисе снижается, что может иметь прямое отношение к развитию отрицательного баланса кальция у стариков [2, 4, 6, 8].

Итак, главный источник витамина D в нашем организме не пища.

Витамины D2 и D3 как таковые не обладают биологической активностью, и, чтобы оказать физиологическое действие на органы-мишени, должны подвергнуться двум ферментативным гидроксилированиям.

Экзогенный и эндогенный витамин D в крови связывается со специфическим транспортным белком, который относится к α-2-глобулинам и называется D-связывающим белком. Он транспортирует витамин D в печень. В гепатоцитах витамин подвергается гидроксилированию по 25-му атому углерода (фермент 25-гидроксилаза).

Это первый и обязательный этап в образовании кальцитриола.

Продукт реакции 25-гидроксихолестерол /25/ОН/ D3/ вновь поступает в плазму и соединяется с витамин-D-связывающим белком, который транспортирует его в почки.

В клетках эпителия проксимальных извитых почечных канальцев под действием фермента 1-α-гидроксилазы, которую стимулирует ПТГ, 25-гидроксихолестерол превращается в самый активный из природных метаболитов витамина D – в кальцитриол (гидроксилирование по 1-му атому углерода). Кальцитриол – это 1,25-дигидроксихолекальциферол.

Почкам отводится основная роль в активации витамина D. Учитывая первичный продукт, из которого образуется кальцитриол, и его действие в клетке (подобно другим стероидным гормонам он, проникая внутрь клетки-мишени, соединяется с ядерными рецепторами), кальцитриол по праву называют стероидным гормоном. Витамин D – это прогормон кальцитриола [2, 8, 9].

Механизм действия кальцитриола на уровне клеток-мишеней

Как оказалось, у кальцитриола очень большое количество клеток и органов-мишеней. Основными органами-мишенями, имеющими значение в обмене кальция, служат:

• тонкая кишка;

• костная ткань;

• почки.

Рецепторы к кальцитриолу находятся не на плазматических мембранах клеток, а в ядрах. Следовательно, для осуществления своего биологического действия кальцитриолу необходимо войти внутрь клетки и соединиться с ядерными рецепторами, подобно другим стероидным гормонам.

Ядерные рецепторы к кальцитриолу связаны с хроматином ядра. Образовавшийся гормоно-рецепторный комплекс стимулирует транскрипцию генов и образование специфических мРНК. Далее возможно идет синтез определенных специфических белков. Это могут быть ферменты или неферментативные белки.

Влияние кальцитриола на слизистую тонкого кишечника

Конкретный механизм действия кальцитриола на уровне энтероцитов до конца не установлен.

Один из возможных механизмов заключается в том, что кальцитриол стимулирует образование в энтероците специфического кальцийсвязывающего белка, который переносит кальций из просвета кишечника в кровь. Этот белок получил название кальбиндина. Механизм обеспечивает усиление всасывания кальция в тонкой кишке, в связи с чем уровень кальция в крови повышается.

При более глубоком рассмотрении процесс идет так. Для переноса кальция через кишечную стенку требуется:

• захват кальция и перенос его через щеточную каемку энтероцита;

• транспортировка кальция через клетку (внутриклеточный транспорт);

• выброс кальция через базальную латеральную мембрану во внеклеточную жидкость (увеличивается активность Са-АТФ-азы, которая выбрасывает кальций во внеклеточную жидкость).

Не исключено, что кальцитриол активизирует один или более из этих этапов, точный механизм неизвестен.

Кальцитриол увеличивает всасывание фосфата в кишечнике, следовательно, уровень фосфата в крови повышается. Система транспорта фосфата в кровь не зависит от транспорта кальция. Кальций и РО4– в дальнейшем будут нужны для минерализации костей.

При недостаточности витамина D минерализация костей нарушается из-за слабого всасывания кальция и РО4— в тонкой кишке.