Валерий Абрамченко - Фармакотерапия гестоза Страница 5

Недостаток одного или нескольких витаминов всегда ведет к гиперплазии, гипертрофии коры надпочечников, которая может доходить в крайних случаях до удвоения массы. Витамины выступают в качестве катализаторов в энзимных системах. Тропные гормоны, действующие извне на рецепторы мембран, контролируют энзимные системы. Если биохимическая реакция энзимной системы заблокирована по той или иной причине, система обратной связи вызывает большую продукцию гормона, контролирующего энзимную систему. Гормоны коры надпочечников участвуют в большинстве физиологических функций. Если вырабатывается недостаточно гормонов коры надпочечников (кортикальных), механизм обратной связи, воздействуя на систему гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников, вызывает усиленное образование адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к кортикальной гиперплазии и гипертрофии и в крайних случаях к истощению и дегенерации коры надпочечников. В отсутствие Са+2 активность большинства гормонов подавляется, в то время как продукция цАМФ в надпочечниках на отсутствие Са+2 почти не влияет.

Продукция цАМФ в коре надпочечников при максимальном стероидогенезе мала по сравнению с продукцией цАМФ в ответ на максимальную концентрацию АКТГ, когда она может быть в несколько тысяч раз выше нормы. Для уменьшения избытка цАМФ необходимо действие фосфодиэстеразы и Са-кальмодулина; таким образом при недостатке Са+2 избыток цАМФ сохраняется. АКТГ взаимодействует с мембранным рецептором клеток коры надпочечников и активирует аденилатциклазу. Аденилатциклаза в присутствии Са-кальмодулина образует цАМФ из АТФ. Действуя посредством протеиновых киназ, цАМФ образует холестерол (холестерин Са27Н45ОH) из липидных капель.

Образование специфического протеина в клетках коры надпочечников также вызывает цАМФ. При взаимодействии этого протеина со свободным холестеролом образуется прегненолон, который внутри митохондрий превращается в прогестерон. В ходе дальнейшего синтеза в цитоплазме прогестерон превращается в кортизол и альдостерон, которые секретируются кортикальными клетками в кровь.

• Предшествующие заболевания.

Такие предшествующие заболевания, как сахарный диабет и гипофункция щитовидной железы, могут вызывать стрессоподобные состояния и давать такой же эффект, как и недостаточное (несбалансированное) питание. При недостатке вторичных гормонов биохимические реакции в энзимных системах могут блокироваться и холестерол будет накапливаться. Организм матери может абсорбировать инсулин или тироксин плода, что приведет к относительному диабету или гипотиреозу плода, сопровождаемым гиперхолистеринемией.

• Синдром истощения.

Общий метаболизм увеличивается с начала беременности и к III триместру повышается на 33 % по сравнению с уровнем его до беременности. Питание может быть адекватным до беременности, но с наступлением беременности может стать неадекватным. Работа сердца в покое возрастает в начале беременности и достигает пика – примерно на 40 % больше, чем до беременности – к 20-й нед. беременности. Наибольшее гемодинамическое напряжение достигается к 32-й нед. беременности. Гемодинамические изменения еще больше возрастают при физической нагрузке, и расход О2 повышен у беременных по сравнению с небеременными женщинами. При интенсивной и (или) длительной физической нагрузке может возникать дефицит O2, при котором некоторые ткани могут оказаться в состоянии кислородного голодания.

Недостаток О2 может привести к блокированию биохимических реакций в энзимных системах как у матери, такиуплода и к накоплению у них цАМФ и холестерола.

Синдром истощения сейчас играет бóльшую роль в возникновении гестоза, чем раньше. В современном обществе женщины часто работают полный рабочий день в дополнение к их обычным обязанностям домашней хозяйки, жены и матери. Очень часто они работают по 16 ч в день, что ведет к хроническому истощению и стрессу.

Многие биохимические реакции могут быть заблокированы вследствие относительного недостатка питательных веществ и гормонов. Синтез прогестерона может нарушаться в плаценте и в коре надпочечников, где прогестерон является предшественником кортизола. Кортизол составляет 80 % кортикальных гормонов и является необходимым для многих биологических функций, особенно связанных с продукцией энергии.

• Эмоциональный стресс.

Селье (1950) показал, что любой стресс вызывает в основном одинаковые изменения физиологических процессов и биохимических реакций на уровне клеточного метаболизма. Эмоциональный стресс, действуя на систему кора головного мозга – гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников, вызывает длительную АКТГ-стимуляцию, истощение коры надпочечников и избыток цАМФ. Хотя беременная женщина может противостоять значительному количеству стрессов небольшой интенсивности и продолжительности, не заболев при этом, и родить здорового ребенка, но, если она подвергается сильному стрессовому воздействию в течение долгого времени, это может привести к истощению коры надпочечников и избытку цАМФ, что также может явиться этиологическим фактором возникновения гестоза.

• Недостаток кальция.

Недостаток кальция в I половине беременности может привести к блокаде энзимных реакций в клетках многих органов. Сюда относятся не только метаболизм костей, свертывание крови, но и те процессы, где Са2+ активирует внутриклеточные протеины, такие как кальмодулин и такие, где Са2+ служит вторичным мессенджером. Механизм обратной связи ведет к избытку цАМФ, что может также привести к развитию гестоза.

ДЕЙСТВИЕ ИЗБЫТКА цАМФ В КОРЕ НАДПОЧЕЧНИКОВ

• Возникновение избытка холестерола.

При нарушении синтеза стероидных гормонов в коре надпочечников возникающий там избыток цАМФ может продолжать вызывать синтез свободного холестерола. Этот избыточный холестерол может затем поступать в кровь, что ведет к гиперхолистеринемии, которая часто встречается у беременных и более выражена при развитии гестоза. Недостаточные состояния матери сказываются на состоянии плода, что ведет к нарушению остального стероидогенеза. Холестерин накапливается в крови плода. Гиперхолестеринемия ведет к холестериновым эндартериитам у матери, плода и в плацентарных сосудах.

• Возникновение избытка альдостерона и кортизола.

Избыток цАМФ также ведет к избыточному синтезу кортизола и альдостерона, выделяющихся в кровь. Альдостерон слабо связывается с протеинами плазмы крови и быстро выходит из крови в клеточную и межклеточную жидкость. В месте нахождения он вызывает внутри-, экстрацеллюлярную и васкулярную задержку Na+ и воды. Также он вызывает задержку Na+ и воды в почках, действуя на клетки дистальных канальцев и коллекторного протока.

ДЕЙСТВИЕ ИЗБЫТКА КОРТИКАЛЬНОГО цАМФ ВНЕ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

• Возникновение избытка ренина.

Обычно цАМФ действует в той клетке, где он синтезирован. Внутриклеточная концентрация цАМФ равна примерно 10– 7 М, в то время как в плазме крови – 10– 9 М. Гормоны в нормальных условиях могут повышать содержание цАМФ в плазме крови в 40 раз, тем не менее введенный извне цАМФ неэффективен в этой концентрации из-за слабой абсорбции клетками. Некоторые аналоги цАМФ легче проникают в клетку и используются в эксперименте для получения цАМФ-подобного эффекта.

В эксперименте с использованием суспензии клеток почки было показано, что добавление цАМФ вызывает статистически значимое повышение продукции ренина. Если цАМФ производится в количествах, превышающих физиологические, и наступает истощение коры надпочечников, тогда большие количества цАМФ могут поступать в кровь и достигать околоклубочковых клеток почек (юкстагломерулярные клетки), что может привести к синтезу избыточного ренина, который превратится в ангиотензин II (АII), являющийся наиболее сильным из известных сосудосуживающих веществ. Вдобавок ангиотензин действует на периферические адренергические нейроны и на мозговую часть надпочечников, вызывая синтез и выделение катехоламинов, что также действует на мозговые центры, вызывая повышение симпатической активности, и все это вместе приводит к повышению артериального давления.

• Избыток цАМФ вызывает вазопрессиноподобный эффект в клетках почечных канальцев.

Вазопрессин, или антидиуретический гормон, секретируется нейронами супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса и накапливается в заднем отделе гипофиза. Его секреция и выделение контролируются осморецепторами, находящимися в гипоталамусе, которые чувствительны к изменениям осмотического давления в плазме крови. В этих клетках почечных канальцев цАМФ вызывает резкое повышение проницаемости клеточных мембран, обращенных в просвет канальца с луминальной стороны к воде, мочевине и другим растворимым веществам, что ведет к задержке воды. Количество мочи уменьшается, и она становится концентрированной. Избыточное действие вазопрессина может привести к периферическим отекам. При истощении коры надпочечников и продукции сверхфизиологических количеств цАМФ его уровень в плазме крови становится настолько высок, что абсорбируется в значительных количествах как юкстагломерулярными клетками, так и клетками почечных канальцев. Тогда действие избытка цАМФ на клетки почечных канальцев приводит к возникновению отека.