Коллектив авторов - Хроническая алкогольная интоксикация Страница 5

Физиологические пределы колебаний концентрации ацетоальдегида очень малы, его избыток должен немедленно утилизироваться в биохимических реакциях. Однако некоторые продукты биотрансформации ацетальдегида также оказывают повреждающее действие на ткани: например, при деградации ацетальдегида ксантиноксидазой или альдегидоксидазой образуются свободные радикалы. Связывание ацетальдегида с цистеином или глютатионом вызывает увеличение их оборота и потерю пула серосодержащих аминокислот (что также сопровождается накоплением пероксидов и повреждением митохондрий). Длительная алкоголизация и накопление ацетальдегида вызывают снижение пула эндогенного метионина и его активной формы S-аденозилметионина, который участвует в синтезе глютатиона (S-аденозилметионин является наиболее важным агентом в реакциях трансметилирования, которые обеспечивают пластический обмен веществ).

Вместе с тем ацетоальдегид способен усиливать активность ионотропных глицинергических рецепторов (Mascia, 2001). Продукты конденсации ацетоальдегида с норадреналином, серотонином, эндорфинами, такие, как сальсолинол, гармалин и другие, способны конкурентно взаимодействовать с рецепторами указанных лигандов и изменять характер нейро– и котрансмиссии в головном мозге. Возникает хаос в рецепторконтролируемых ионных каналах мембран нейронов.

Это обстоятельство влияет на многие системные процессы, включая функции ВНД, такие как мышление, эмоционально-волевые и другие реакции.

В последние годы установлено, что ацетоальдегид является мощным стимулятором продукции «медиаторов воспаления» интерлейкиновой (IL) группы цитоксинов: IL-6 (фактора некроза опухолей альфа), IL-8 и IL-1, локальные и системные эффекты которых связывают с прямым гепатоцитотоксическим действием, угнетением факторов роста, нейро– и гемопоэза (см. действие на органы), и с развитием демиелинизирующих процессов в головном мозге (Rothwell, 1995).

Уксусная кислота также агрессивна, и поэтому существует механизм ее быстрой утилизации при переходе в ацетилкоэнзим-А, который происходит в митохондриях печени. Реакция его образования высокоэнергетична и сопряжена с экзоэргическими процессами (после приема спиртного всегда становится жарко).

При хроническом алкоголизме метаболический переход ацетальдегида в ацетат снижается. Избыток ацетальдегида в полной мере проявляет представленные выше виды действия.

Еще раз подчеркнем, что избыток ацетилкоэнзима-А блокирует бета-окисление жирных кислот, а также усиливает синтез холестерина и тормозит скорость парциальных реакций цикла Кребса. Это способствует еще большему депонированию жира в печени.

Наряду с дегидрогеназами в биотрансформации этанола принимают участие каталаза и стимулированная этанолом микросомальная оксидаза (система МЭОС с участием цитохромов Р-450). Эти пути биотрансформации этанола «включаются» по достижении его уровня в плазме крови, – в среднем от 1‰ (100 мг%), и они служат способом дополнительной элиминации этого яда из ор га низ ма.

Негативные последствия биотрансформации этанола в системе МЭОС включают:

дополнительное образование ацетоальдегида;

деградацию ксенобиотиков и лекарственных препаратов;

продукцию свободных радикалов и усиление ПОЛ;

избыточный синтез коллагена;

образование аутоантител к продуктам деградации этанола.

При сформированной зависимости от этанола система МЭОС работает наравне с дегидрогеназной системой, увеличивая образование продуктов биотрансформации этилового спирта, т. е. биохимические нарушения в организме усугубляются.

Недегидрогеназная (неокислительная) биодеградация этанола приводит к образованию алкогольных эфиров жирных кислот – биологически активных метаболитов, которые появляются в плазме крови и во внутренних органах при длительной алкоголизации субъекта. Эти вещества оказывают токсическое действие на клетки органов, в которых они образуются.

Чем дольше длится алкоголизация, тем более глубокими являются представленные патохимические нарушения: нарастает функциональная недостаточность различных органов, т. е. возникает полиорганная недостаточность.

Поражения различных систем организма, возникающие при систематическом употреблении этилового алкоголя

Первичный контакт яда с организмом человека происходит на уровне ЖКТ, однако то действие, которое алкоголь оказывает на человека, к нему привычного, принципиально отличается от того действия, которое испытывают люди непьющие или мало употребляющие спиртные напитки. Это умозаключение было впервые высказано J. Pringsheim (1908), который показал, что у алкоголиков спиртные напитки всасываются и разрушаются быстрее, чем это происходит у непьющих людей. Это была одна из первых попыток, предложенных для объяснения явления толерантности к алкоголю, и в те годы было трудно предположить, какие глубокие нарушения гомеостаза у пьющего человека скрываются под вершиной этого «айсберга».

Все изменения, возникающие в органах при хронической интоксикации этанолом, взаимосвязаны друг с другом и происходят из-за действия этилового алкоголя на мембраны, рецепторы и обмен веществ, протекающий в клетках. Между тем в каждой физиологической системе имеются особенности этих изменений, обусловленные выполняемой ею функцией.

Действие на ЖКТ

Здесь следует выделить два фактора, которые влияют на токсикодинамику этанола при хронической интоксикации. В желудке начинается пресистемный метаболизм этанола (его разрушение алкогольдегидрогеназой, которая вырабатывается микробной флорой желудка) и всасывание этанола и ацетоальдегида.

При гастрите и язвенной болезни активность алкогольдегидрогеназы слизистой оболочки желудка увеличена, поэтому у таких лиц прием спиртного сопровождается усилением образования ацетальдегида. Могут возникать осложнения, связанные с его действием (лактацидемия, ацетатемия, выраженные вегетативные реакции, тяжелые алкогольтетурамовые реакции, возможно, и более быстрое развитие привыкания).

Заболевания желудка (болезнь Мэллори – Вейса, синдром Рэндю – Ослера, состояния после его резекции) снижают активность алкогольдегидрогеназы и интенсивность пресистемного метаболизма этанола. В результате эффект опьянения происходит от меньших количеств спиртного.

Препараты, угнетающие активность алкогольдегидрогеназы желудка (аспирин, парацетамол, Н-2-гистаминоблокаторы), замедляют биотрансформацию этанола и снижают токсическое действие, обусловленное ацетальдегидом, однако способствуют усилению опьянения.

Средние показатели активности алкогольдегидрогеназы у женщин вдвое ниже по сравнению с мужчинами. Поэтому при потреблении одинаковых количеств спиртного в плазме крови женщин концентрация этанола нарастает быстрее (иными словами, женщины пьянеют быстрее мужчин).

Частый прямой контакт этанола со слизистыми оболочками желудка, тощей и тонкой кишки вызывает в них дистрофические процессы: отек клеточных элементов, эксфолиацию, нарушение микроциркуляции, атрофию слизистых оболочек и образование язв. Эрозивный гастрит часто является причиной кровотечений из верхних отделов ЖКТ, которые возникают у 20 % хронических алкоголиков (Lawrence et al., 1996). Наиболее уязвимы дистальная часть 12-перстной кишки и проксимальная часть тощей кишки, поскольку в этих отделах равновесные концентрации этанола (в разделах кровь/ткань) удерживаются более длительно, по сравнению с другими отделами кишечника. Морфологические изменения слизистой оболочки сопровождаются нарушением пристеночного пищеварения, всасывания глюкозы, тиамина, фолиевой кислоты, цианкобаламина и, особенно, метионина, что является долнительным фактором в нарушении обмена веществ и развитии осложнений алкоголизма.

В указанных отделах кишечника локализованы гипофиз-независимые нейроэндокринные клетки, секретирующие в кровь вещества, аналоги которых в головном мозге выполняют медиаторные и другие функции. При иммунохимической оценке секреторной активности биоптатов дистального отдела нисходящей части 12-перстной кишки у здоровых непьющих добровольцев и пациентов с низким уровнем потребления спиртного (менее 40 г/неделю) была выявлена большая плотность рецепторов холецистокинина, галанина, ингибиторного пептида желудка, глюкагона, мотилина, нейропептида Y, питуитарного аденилатциклазо-стимулирующего пептида, секретина, серотонина, соматостатина, субстанции Р, ВИП-гормона, чем в биоптатах пьющих людей (Hauge et al., 2001).

Исследование механизмов химической зависимости по составляющим APUD-систему аутокоидам является весьма перспективным в силу доступности и возможности визуального, морфологического и гистохимического исследования этих отделов ЖКТ. Используя в качестве инструмента теорию тождества регуляторных систем «на входе и выходе» (в частности, холинореактивных систем (Денисенко П. П., 1982)) применительно к аутокоидам APUD-системы и рассматривая абстинентные синдромы, возникающие при отмене героина, клофелина, этанола, бета-адрено-блокаторов и т. д., в виде типовых патологических процессов, в рабочей гипотезе «о наркомании – болезни кишечника?» мы высказали предположение о возможной маркерной роли аутокоидов APUD-системы в установлении предрасположенности к действию наркотических веществ (Афанасьев В. В., с соавт., 1986).