Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости - Джейсон Фанг Страница 56

Что же еще повышает уровень ИФР-1, кроме гормона роста, количество которого обычно стабильно? Вы уже наверняка угадали ответ на этот вопрос: инсулин[313]. Сигнальные сети и инсулина, и ИФР-1 работают через сигнальный путь PI3K, и они так тесно переплетены, что в научных публикациях их обычно рассматривают вместе. Избыток инсулина или ИФР-1 означает избыточный рост, а это подталкивает нас к раку – например раку груди, эндометрия[314], простаты и кишечника[315]. В исследованиях на клеточных культурах добавление ИФР-1 ускоряло миграцию и метастаз клеток рака кишечника – иными словами, создавало плодородную почву для распространения рака[316]. Повышенный уровень ИФР-1 ассоциируется с повышением на 247[317] – 251 % риска развития рака кишечника[318].

Но инсулин/ИФР-1 – это не единственный сенсор питательных веществ в человеческом организме. И даже не самый древний. Эта честь принадлежит mTOR, мишени рапамицина млекопитающих.

17

Сенсоры питательных веществ

История сенсора питательных веществ, известного как «мишень рапамицина у млекопитающих», или mTOR, началась в 1964 году, когда микробиолог Жорж Ногради собрал образцы почвы на далеком острове Рапа-Нуи (также известном как остров Пасхи) и передал их для анализа доктору Сурену Сегалу из Ayerst Laboratories. В 1972 году Сегал изолировал бактерию Streptomyces hygroscopicus, которая вырабатывала мощное противогрибковое вещество, названное им рапамицином – в честь острова происхождения. Он надеялся разработать на основе этого вещества противогрибковый крем для лечения грибка стопы, но это открытие имело намного более далеко идущие последствия[319].

Когда доктор Сегал перешел на работу в другую лабораторию, он завернул несколько пробирок с рапамицином в тяжелую пластиковую упаковку, отнес их домой и убрал в морозилку, на полку рядом с мороженым. Он сохранил эти образцы, чтобы позже продолжить работу над этим интересным новым лекарством; из-за других приоритетов в исследованиях ее пришлось отложить до 1987 года. Когда Сегал все же продолжил работу, обнаружилось, что рапамицин как противогрибковое средство ничем не замечателен, но он оказывает мощное подавляющее действие на иммунную систему. Тем не менее механизм его действия оказался совершенно неизвестным.

В 1994 году ученые обнаружили белок, являвшийся мишенью для рапамицина, и дали ему весьма прозаическое название «мишень рапамицина у млекопитающих» (mTOR). Открытие этого белка затем привело к открытию ранее неизвестного и совершенно неожиданного химического сигнального пути человеческого питания и метаболизма.

Это стало потрясающим откровением для биологов – примерно как если бы мы сейчас внезапно открыли новый континент посреди Атлантического океана. Медицинская наука развивалась сотни лет, но каким-то образом все ученые проглядели этот фундаментальный сигнальный путь обнаружения питательных веществ, который является настолько неотъемлемой частью жизни на Земле, что присутствует у всех живых существ, начиная от дрожжей и до людей. В эволюционном смысле mTOR даже древнее, чем намного более известный сенсор питательных веществ, инсулин. Сигнальный путь mTOR есть практически у всех живых существ, а не только у млекопитающих, так что английский термин изменили на «механистическую мишень рапамицина», сохранив красивую аббревиатуру mTOR.

Но что он делает? Сигнальный путь mTOR функционирует подобно главному командному центру, оценивая многочисленные источники информации, прежде чем определить, отдавать ли сигнал для роста клеток. mTOR рассматривает несколько ключевых источников информации, в том числе количество белков в пище[320], уровни инсулина, кислорода и клеточного стресса. Он одновременно сам является сенсором питательных веществ (для белковой пищи) и интегратором информации, предоставляемой другими сенсорами вроде того же инсулина. Когда mTOR активируется, он значительно увеличивает рост клеток.

Рост и пролиферация клеток

Рапамицин блокирует mTOR, что, в свою очередь, останавливает рост клеток – именно поэтому он работает и как противогрибковое средство, и как иммунодепрессант. Бактерия Streptomyces hygroscopicus вырабатывает рапамицин, чтобы убивать окружающие грибки, останавливая их рост. А еще рапамицин блокирует деление человеческих иммунных клеток, тем самым действуя как иммунодепрессант[321]. К 1999 году рапамицин стали широко применять при пересадке печени и почек, чтобы предотвратить отторжение органов иммунной системой пациента.

До этого момента большинство иммунодепрессантов, назначаемых пациентам при пересадке печени, имели прискорбный побочный эффект: они увеличивали риск рака, причем намного. По данным Национальных институтов здравоохранения (NIH), пересадка органов повышает риск 32 видов рака[322]. Обычно клетки иммунной системы патрулируют организм и убивают найденные раковые клетки. Когда иммунную систему приходится сильно подавлять, чтобы предотвратить отторжение органа, раковые клетки ускользают от иммунного наблюдения.

Но рапамицин работал совсем иначе. Он подавлял иммунную систему и при этом снижал риск рака. Беспрецедентное явление! В конце концов выяснилось, что рапамицин эффективно действует против рака груди, простаты и легких[323]. Это стало большим прорывом в терапии рака – появился целый новый класс химиотерапевтических препаратов.

С помощью рапамицина удалось найти доселе неизвестный сигнальный путь роста. Сигнальный путь mTOR настолько тесно связан с принятием здоровыми клетками «решений» о росте, что нарушения работы mTOR наблюдаются – вы не поверите – в 70 % всех случаев рака у людей. Мутации в важных «раковых» генах – PI3K, AKT, RAS, RAF PTEN, NF1, ACP, – работают благодаря воздействию на mTOR[324]. Когда уровень сенсора питательных веществ mTOR повышается, увеличивается рост клеток, а вместе с ними – и риск рака.

Инсулин и mTOR – не единственные сенсоры питательных веществ в человеческом организме. Существует также сенсор под названием АМФ-активируемая протеинкиназа (АМФК).

Сенсоры питательных веществ инсулин и mTOR в основном реагируют на употребление в пищу углеводов и белков. А вот сенсор АМФК оценивает общий уровень доступной клеточной энергии. Когда клетки вырабатывают энергию, вне зависимости от источника (будь то углеводы, белки или жиры), АМФ (аденозинмонофосфат) перерабатывается в аденозинтрифосфат