Борис Липовецкий - Наследственные дислипидемии Страница 6

IIb тип ГЛП отличается от IIa типа только тем, что при нем повышается не только уровень ХС, но и содержание ТГ, достигая примерно 250 – 300 мг/дл (2,8 – 3,4 ммоль/л). Патогенез IIb типа ГЛП такой же, как при IIa типе, повышение же уровня ТГ обусловлено дополнительными нуклеотидными полиморфизмами, особенностями питания или иными специфическими условиями внешней или внутренней среды.

Пример № 3.

Пробандом в этой семье был Николай Ф., 37 лет, перенесший инфаркт миокарда. Исследование липидного состава крови показало резкое повышение общего ХС крови и выраженный подъем уровня ТГ: общий ХС – 321 мг/дл, ТГ – 242 мг/дл, ХС ЛПВП – 43 мг/дл, ХС ЛПНП – 230 мг/дл, коэффициент атерогенности – 6,5 ед. После перенесенного ИМ больной начал соблюдать диету, бросил курить. Артериальное давление колебалось у него в пределах 130/90 – 110/85 мм рт. ст. В постинфарктном периоде у больного стали появляться ангинозные боли при быстрой ходьбе по типу стенокардии II функционального класса. На ЭКГ – синусовый ритм, QS-комплексы в отведениях V1 – V2, зубец q вV3, aVL. Конеч ная часть желудочкового комплекса через 3 мес. после сердечного приступа не изменена. Больной начал лечение статинами. В течение последующих 10 лет наблюдения состояние здоровья довольно стабильное, сохраняется трудоспособность. Со слов больного, его отец перенес инфаркт миокарда в возрасте после 65 лет, умер в возрасте 74 лет. Детей у пробанда нет.

Обследованы два старших брата: Александр Ф., 39 лет, и Виктор Ф., 45 лет.

У Александра Ф. ХС крови – 378 мг/дл, ТГ – 287 мг/дл, ХС ЛПВП – 43 мг/дл, ХС ЛПНП – 278 мг/дл, коэффициент атерогенности – 7,8 ед. Через 2 года после первого обследования (в возрасте 41 года) у него начались приступы стенокардии и развился острый инфаркт миокарда. У дочери больного (в возрасте 17 лет) нарушений липидного состава крови не было найдено.

У старшего из братьев – Виктора – жалоб на здоровье нет, но липидный состав крови изменен: общий ХС – 303 мг/дл, ТГ – 175 мг/дл, ХС ЛПВП – 40 мг/дл, ХС ЛПНП – 228 мг/дл, коэффициент атерогенности – 6,6 ед. От приема лекарств с профилактической целью Виктор отказался, но 1 раз в 2 – 3 мес. ему проводятся процедуры плазмафереза.

Резюме. Пример демонстрирует ГЛП IIb типа у троих родных братьев, из которых два младших брата перенесли инфаркт миокарда. Старший брат имеет несколько более низкий уровень ХС и, особенно, ТГ крови (они повышены весьма умеренно). До 45-летнего возраста клинических проявлений атеросклероза у него не было.

IIa и IIb типы ГЛП весьма характерны для классической семейной формы ГХС, развивающейся в связи с дефицитом или дефектом рецепторов ЛПНП.

Основная опасность IIa – IIb типов ГХС – развитие атеросклероза и его осложнений к 45 – 50 годам у мужчиник55годам у женщин. Однако некоторые клинические метки при генетически обусловленных, особенно гомозиготных, формах ГХС этого типа нередко развиваются с детства. Это липоидные дуги роговицы, ксантелазмы вокруг глаз, сухожильные ксантомы.

«Неклассическая» форма семейной ГХС зависит не от нарушений со стороны рецепторов ЛПНП, а от дефекта в структуре белковой части ЛПНП – в апоВ-100. Этот вид семейной ГХС (FDP – Familial Defective Protein B-100) в России почти не встречается, хотя в Центральной Европе не считается редкостью (Innerarity T. [et al.], 1990; Захарова Ф. М. [и др.], 2007).

При редком III типе ГЛП определяются очень высокие уровни как ХС, так и ТГ, достигающие 350 – 400 мг/дл. Патогномоничным признаком этого типа ГЛП является наличие особых липопротеидов, которые при электрофорезе ведут себя как ЛПНП, а при ультрацентрифугировании идентифицируются как ЛПОНП (Климов А. Н., Никульчева Н. Г., 1999). Поэтому данный тип ГЛП получил название дисбеталипопротеидемии или ремнантной ДЛП (эти особые липопротеиды получили наименование бета-фракции ЛПОНП).

Описаны случаи семейных форм ГЛП III типа, но генетические исследования при этом виде ДЛП крайне скупы. Известно, что в основе ГЛП III типа лежит генетически детерминированный синтез аномальной формы апоЕ, в которой один или два аминокислотных остатка замещены другими аминокислотными остатками (Mahley R., 1985). Такие формы апоЕ не могут связываться с клеточными рецепторами апоЕ, точнее их сродство к этим рецепторам уменьшается в 2 – 5 раз, а в отдельных случаях – в50раз. Это резко замедляет метаболизм ремнантов ХМ, в первую очередь бета-ЛПОНП и ЛППП, которые начинают инфильтрироваться в стенки артерий.

Известно, что данный тип ГЛП приводит к ранним, тяжелым и распространенным атеросклеротическим поражениям многих сосудистых областей, в первую очередь к коронарным поражениям и облитерирующему атеросклерозу артерий нижних конечностей.

Необычность этой формы дисбеталипопротеидемии заключается в том, что нарушается нормальная трансформация бета-ЛПОНП и ЛППП в ЛПНП, т.е. концентрация последнего вида липопротеидов (ЛПНП) в плазме крови снижается, но при этом идет быстрое прогрессирование атеросклероза.

Сходная картина может развиваться при врожденном дефиците апоЕ-рецепторов, при котором нарушается утилизация обломков ХМ, ремнантов ЛПОНП и ЛППП. Это тоже приводит к раннему атеросклерозу, несмотря на нормальный уровень ЛПНП (Shepherd J., Packard Ch., 1986).

ЛПНП, как установлено, содержат в своем составе не только апоВ-100, но и апоЕ, которые тоже способны захватываться рецепторами ЛПНП. «Чистые» рецепторы апоЕ локализуются только в печеночных клетках, тогда как «смешанные» рецепторы апоВ/Е обнаруживаются почти во всех тканях и клетках организма (Mahley R., 1985).

Ключевая роль апобелку Е отводится в обмене ремнантных форм липопротеидов (Mahley R., 1988). Установлено, что локус гена апоЕ варьирует в популяции за счет трех возможных вариантов аллелей, контролирующих синтез апоЕ, что может привести к образованию разных вариантов апоЕ – Е2, Е3, Е4 (Малышев П. П. [и др.], 2003). Это обусловливает возможность формирования разных изоформ апопротеина Е, с учетом двух аллелей – это апоЕ2/Е2, апоЕ2/Е3, апоЕ3/Е4 и т. д.

Ю. Р. Ковалев и Е. И. Шварц (2004) установили, что подростки с генотипом апопротеина Е3/Е4 имеют достоверно более высокий уровень общего ХС и ХС ЛПНП в плазме крови, чем подростки с генотипом Е3/Е3.

Если человек оказался гомозиготным по аллелю Е2, то примерно в одном случае из 50 у этих лиц развивается ГЛП III типа (семейная комбинированная гиперлипидемия), которая, как правило, осложняется распространенным атеросклерозом с органными поражениями (Maley R., Rall S., 1995). Как указывалось, патогенез ГЛП в этих случаях объясняется тем, что сродство ремнантов с ключевым белком апоЕ2/Е2 к рецепторам значительно ниже сродства ремнантов с другим профилем апоЕ к тем же рецепторам, поэтому они более длительно задерживаются в циркулирующей крови (Schneider W. [et al.], 1981).

D. Betteridge & J. Morrell (2003) указывают, что 90 % индивидов с ремнантной ГЛП – гомозиготы по апоЕ2-аллелю, при этом в аминокислотной цепочке соответствующего белка цистеин замещен аргинином в 158-й позиции.

По данным финских авторов (Pajukanta P. [et al.], 2004), семейная комбинированная ГЛП лежит в основе 10 % случаев ИБС.

Этот вариант ГХС – ГЛП – нельзя отнести к моногенным, так как для его возникновения необходимы какие-то дополнительные факторы. Даже при наличии такой белковой частицы в ремнантах, как апоЕ2/Е2, ГЛП развивается отнюдь не всегда, а только при некоторых провоцирующих обстоятельствах – при сопутствующем сахарном диабете, гипотиреозе или при другой дисметаболической ситуации. Только при определенных условиях ген «подверженности», который обусловил появление апоЕ2/Е2, может реализоваться в ГЛП III типа.

Надо полагать, что из всех форм апоЕ наиболее физиологичен апопротеин Е, содержащий аллели Е3/Е3, аллели же Е2 и Е4 могут нести какой-то патологический потенциал, хотя проявляется он далеко не всегда.

IV тип ГЛП в основном связывают с довольно значительным повышением содержания ТГ, чаще всего в пределах 350 – 500 мг/дл (3,9 – 5,6 ммоль/л), при этом отсутствует резко выраженный подъем ХС (его уровень редко бывает выше, чем 250 – 300 мг/дл), ХМ обычно не обнаруживаются. Подъем содержания ХС при IV типе ГЛП тоже, как правило, отмечается, поскольку в состав ЛПОНП, которые при этом образуются в большом количестве, входят не только ТГ, но и ХС.

При семейных формах гипертриглицеридемии (ГТГ) высокий уровень ТГ и ЛПОНП чаще всего связан с нарушением липолиза в связи с генетически обусловленной низкой активностью липопротеидной липазы крови, как уже было сказано выше.

Довольно часто при IV типе ГЛП в дальнейшем присоединяется резистентность к инсулину с нарушением толерантности к углеводам и развитием сахарного диабета II типа. Клиническими осложнениями при IV типе ГЛП нередко бывают атеросклеротические поражения коронарных артерий и церебрального бассейна с ишемическими нарушениями коронарного и мозгового кровообращения.

Пример № 4.