Валерий Абрамченко - Фармакотерапия гестоза Страница 9

Активация функции ферментативного звена АОС выражалась в тенденции к увеличению содержания в крови СОД, каталазы и особенно ГР.

Как считают авторы, повышение концентрации восстановленных эквивалентов небелковой тиол-дисульфидной (представленной в системе крови в основном глутатионом) и аскорбатной окислительно-восстановительных систем связано с увеличением активности ГР, которая поддерживает восстановительный потенциал глутатиона. В свою очередь, глутатион путем восстановления ДАК способствует регенерации АК. Вместе с тем ГР катализирует восстановление окисленного глутатиона, используя для этого никотинамидадениндинуклеотидфосфат – НАДФ ⋅ H2. Образование НАДФ ⋅ H2 зависит от активности дегидрогеназ-глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), сукцинатдегидрогеназы (СДГ) – важнейших метаболических циклов, в частности ПФЦ, гликолиза, цикла Кребса, β-окисления высших жирных кислот. Образующийся при этом НАДФ ⋅ H2 может быть использован как источник атомов водорода, необходимых для нормального функционирования АОС. В свете сказанного есть все основания полагать, что повышение уровня восстановленных эквивалентов может быть обусловлено активацией дегидрогеназ.

Высказанное предположение согласуется с результатами исследований ряда авторов, выявивших активацию Г-6-ФДГ, ЛДГ, СДГ в поздние сроки физиологически протекающей беременности [Машаева Л. Л. и др., 1985; Чиладзе З. А. и др., 1981].

Говоря о причинах изменения уровня субстратов липидной природы, можно предположить, что повышение концентрации α-токоферола в крови связано с мобилизацией синтетических процессов.

Повышение в крови содержания МДА наряду с активацией антиперекисных ферментов (СОД, каталазы) свидетельствует о возрастании интенсивности реакций свободнорадикального окисления (СРО). Именно умеренная интенсивность этих реакций является условием активации АОС клеток и тканей материнского организма, играя важную роль в механизмах его адаптации к новым условиям среды и предотвращая возможность развития функциональных расстройств или патологических изменений в жизненно важных органах и системах организма беременной.

Иной характер изменений компонентов АОС был обнаружен при обследовании беременных, страдающих гестозом. Так, при всех клинических формах этой патологии были обнаружены дефицит α-токоферола и нарушения окислительновосстановительного гомеостаза в небелковой тиол-дисульфидной и аскорбатной системах. В частности, отмечалось уменьшение содержания восстановленных (SH-групп и АК) и увеличение концентрации окисленных (SS-групп, ДАК, ДКГК) эквивалентов указанных систем. Следствием этого явилось уменьшение коэффициентов SH/SS и АК/ОФ. Выявленные нарушения являются следствием окислительной модификации субстратов, о чем свидетельствует сдвиг окислительно-восстановительного равновесия в сторону окисленных форм в небелковой тиол-дисульфидной и аскорбатной системах и накопление значительных концентраций МДА в крови больных. Указанные нарушения коррелировали с тяжестью течения токсикоза. Вместе с тем можно предположить, что снижение уровня восстановленных эквивалентов обусловлено инактивацией дегидрогеназ. Естественно, это предположение нуждается в подтверждении специальными исследованиями.

Наряду с вышеизложенным в состоянии ферментативного звена АОС выявлена д вухфазность изменений активности оксидоредуктазных и антиперекисных соединений (ферментов) в зависимости от тяжести течения гестоза. При отеках беременных обнаружена активация ГР, СОД, каталазы, тогда как при нефропатии I – III ст., преэклампсии и эклампсии имело место снижение активности энзимов. По-видимому, эта двухфазность в значительной мере обусловлена разным уровнем интенсивности реакций СРО при начальной и тяжелых формах гестоза.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о снижении буферной емкости АОС организма беременной на фоне многократного усиления реакций АОС при всех клинических формах гестоза.

Согласно полученным данным, можно предположить, что в условиях несостоятельности антиоксидантной системы организма беременной «мишенью» для биологического действия патогенных агентов (дисульфидов, ДАК, перекисных соединений, синглетного кислорода и др.) являются белки, нуклеиновые кислоты, субстраты липидной природы, окисление которых приводит к их модификационным изменениям и, как следствие этого, к нарушениям биологической активности, синтеза, транспорта ферментов, гормонов, витаминов, медиаторов, изменениям рецепции, мембранной проницаемости, а также к энергетическому дефициту и нарушениям транспорта гемоглобином кислорода и утилизации его тканями.

Указанные нарушения приводят к радикальным изменениям режимов жизнедеятельности организма и в конечном итоге к дезинтеграции гуморальных и клеточных механизмов защиты, что и может явиться основой нарушений деятельности ЦНС и ВНС, угнетения процессов тканевого дыхания, увеличения сосудистой проницаемости и внутрисосудистых расстройств. В свою очередь, результатом указанных нарушений являются изменения циркуляторного гомеостаза и системы гемостаза, сосудистой реактивности и микроциркуляции, сердечной деятельности, а также расстройств легочного газообмена, что и приводит к развитию гипоксии тканей и органов.

В дальнейшем гемоциркуляторные нарушения в сочетании с тканевой и клеточной гипоксией приводят к функциональным и морфологическим изменениям в органах и системах жизнеобеспечения – мозге, печени, почках, фетоплацентарной системе и др.

Вследствие неспособности органов и систем, регулирующих гомеостаз, к устранению промежуточных и конечных продуктов обмена возникают метаболические расстройства, характеризующиеся избыточным накоплением в организме недоокисленных продуктов обмена, свободных радикалов, перекисных соединений, что приводит к метаболическому ацидозу. Последний способствует прогрессированию обменных нарушений, в частности истощению компонентов АОС организма беременной.

Так создается порочный круг, усугубляющий изменения гомеостаза при гестозе (рис. 4).

Таким образом, все сказанное выше позволяет предположить, что патофизиологические механизмы гестоза обусловлены антиоксидантной недостаточностью. Первостепенное значение при этом имеют нарушения, касающиеся центральных и периферических нервных механизмов, сердечной деятельности, сосудистого и внутрисосудистого русла, процессов тканевого дыхания в организме матери, которыми определяется последовательность патологических сдвигов, приводящих к отеку, гиповолемии, диспротеинемии и дисэлектролитемии, нарушениям микроциркуляции, олигурии, гипертензии, нарушению маточно-плацентарного кровообращения, гипотрофии и риску внутриутробной гибели плода, выявленных при изучении данной патологии.

Выраженность клинических проявлений заболевания зависит как от силы и длительности действия патогенных факторов риска, так и от степени истощения компонентов АОС, роль которых сводится к защите биосубстратов организма беременной от патогенного действия этих факторов.

В пользу этого предположения говорит терапевтический эффект, достигнутый при комплексном применении триады препаратов, обладающих антиоксидантными свойствами, – унитиола, АК и токоферола.

Не вызывает сомнений необходимость продолжения исследований, направленных на всестороннее и глубокое изучение молекулярных механизмов антиоксидантной защиты при гестозе. Эти работы могут позволить пересмотреть некоторые традиционные представления о патогенезе заболевания и соответственно его фармакотерапию.

Рис. 4. Схема патогенетических механизмов развития гестоза

СПОСОБЫ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ И СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ГЕСТОЗА

• Определение соотношения концентраций восстановленных и окисленных форм тиолов и аскорбиновой кислоты SH/SS и АК/ОФ в крови – способ лабораторной диагностики клинических форм и степени тяжести гестоза [Соколовский В. В., Баскаков В. П., Абрамченко В. В. и др., 1982].

В литературе последних лет уже неоднократно высказывалось мнение о том, что редуцированные формы (SH-группы и АК) являются малоинформативными и не всегда объективными показателями истинного состояния окислительно-восстановительного равновесия в тиол-дисульфидной и аскорбатной системах. Достоверное представление о состоянии равновесия в указанных системах возможно лишь на основании оценки соотношения концентраций восстановленных и окисленных форм тиолов и аскорбиновой кислоты SH/SS и АК/ОФ [Соколовский В. В. и др., 1974]. В связи с этим у больных, страдающих гестозом отечно-нефротического ряда, определялись не только редуцированные формы (АК и SH-групп), но и их окисленные производные (ОФ и SS-группы). Критериями, характеризующими состояние и степень выраженности нарушений в исследуемых системах, явились восстановительноокислительные коэффициенты SH/SS и АК/ОФ.