Дмитрий Иванов - Нарушения обмена глюкозы у новорожденных детей Страница 9

Рис. 9. Молекулярные нарушения при синдроме Беквита-Видемана (Shuman С. et al.5 2010 [186])

Но при рождении вся вышеперечисленная симптоматика встречается, повторимся еще раз, далеко не всегда. Например, макроглоссия и макросомия обычно присутствуют при рождении, но иногда начинают проявляться после рождения. Темпы роста начинают замедляться в возрасте около семи-восьми лет и т. д. Примерно 85 % больных с синдром Беквита-Видемана имеют спорадическую мутацию. 15 % детей имеют аутосомно-доминантный тип наследования, связанный с различными нарушениями на 11 хромосоме (11р 15.5). Наиболее часто выявляются следующие мутации (рис. 9). Интересно, что повышенный риск заболевания имеют дети, зачатые в результате методов вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО, ИКСИ).

И, на примере синдрома Беквита-Видемана, обратим внимание еще на один, возможно, один из важнейших аспектов неонатальной медицины: каждый ребенок, имеющий любое отклонение, даже самое незначительное, в неонатальный период как клинических, так и лабораторных показателей должен быть обследован в катамнезе. Он не должен исчезать из поля зрения врача, лучше того учреждения, где он родился или куда был переведен для лечения.

Детям с синдромом Беквита-Видемана рекомендуют [186] ежегодное ультразвуковое исследование почек до подросткового возраста для исключения нефрокальциноза, ультразвуковое исследования каждые три месяца органов брюшной полости для исключения опухолей, исследование концентрации альфа-фетопротепна каждые два-три месяца в течение первых четырех лет жизни с целью раннего выявления гепатобластомы и т. д. Представляется, что такие декретированные сроки и объем обследования должны быть определены для всех заболеваний, возникших в неонатальный период.

В последние десятилетия описано несколько форм семейного гиперинсулинизма, связанного с хромосомными и/или геномными мутациями [84, 94]. Сейчас этот термин заменил то, что раньше называлось «низидиобластоз», хотя и в настоящее время этот термин широко используется. Это название происходит от греческого «nesidion» — островок, «blastos» — зародышевые клетки, а также «osis» — опухоль. Этот термин подчеркивал, что при гистологическом исследовании имеется явное увеличение количества изолированных β-клеток и дезорганизация островков Лангерганса. Многочисленные исследования и сопоставление с контрольными группами показали, что указанные изменения не являются специфичными для данного заболевания, что привело к замене термина «низидиобластоз» на новый — «гиперинсулинизм».

Семейный гиперинсулинизм нередкое заболевание. В настоящее время оно зарегистрировано среди всех этнических групп. В Европе его частота составляет 1 случай на 15000 населения, а в центральной Финляндии и в Саудовской Аравии почти в 7 раз чаще (1:2500).

Заболевание характеризуется гипогликемией, которая может начинаться в неонатальный период, а иногда и позже, например в детском возрасте, с достаточно скудной симптоматикой, а, соответственно, и обусловленной этим сложностью диагностики. У новорожденных, как правило, заболевание манифестирует в течение первых двух суток жизни и протекает от выраженных форм с развернутой клинической симптоматикой гипогликемии до бессимптомных форм, когда лабораторные находки (снижение концентрации глюкозы крови) заставляют начать обследование ребенка. Даже в пределах одной семьи у ближайших родственников течение заболевания может варьировать от легкой до тяжелой степени. Иногда клиника связана с формой мутации.

Больные с аутосомно-рецессивной формой семейного гиперинсулинизма, обозначаемой в зарубежной литературе как FHI-KATФ, вызванной мутациями в АВСС8 или KCNJ11 , как правило, рождаются крупными к сроку гестации, развивают тяжелую гипогликемию в первые 48 часов жизни, резистентную к медикаментозной терапии и требуют для достижения нормогликемии хирургического лечения (резекции поджелудочной железы).

Больные с аутосомно-доминатной формой семейного гиперинсулинизма, в англоязычной литературе обозначаемой как FHI-GCK, вызванной мутациями в GCK , чаще всего манифестируют в возрасте одного года (диапазон от 2 дней до 30 лет). Как правило, данная форма, чаще всего протекает мягче, чем аутосомно-рецессивная, хотя некоторые больные нуждаются в агрессивной терапии.

Форма, сочетающая семейный гиперинсулинизм с гипераммониемией, чаще всего, протекает с умеренной гипераммониемией и поздним началом гипогликемии, как правило, не в периоде новорожденности [33, 140].

Таблица 9 Лабораторные тесты при семейном гиперинсулинизме (В. Glaser, 2010) [84]

Имеются и еще более редко встречающиеся формы гиперинсулинизма у новорожденных детей. У 40 % больных с семейным гиперинсулинизмом вообще, по крайней мере на сегодня, не удается идентифицировать мутации ни в одном из генов, связанных с развитием этого заболевания.

При всех формах гиперинсулинизма необходима консультация хирурга (после генетического и лучевого исследования) по поводу возможного оперативного лечения (необходимость тотальной или субтотальной резекции поджелудочной железы) и обследование на врожденные наследственные дефекты метаболизма (см. ниже).

В лабораторной диагностике, позволяющей подтвердить диагноз семейного гиперинсулинизма, имеют значение следующие тесты (табл. 9).

При гистологическом исследовании поджелудочной железы при семейном гиперинсулинизме выделяют два основных гистологических типа:

Диффузный — увеличение количества β-клеток по всей поджелудочной железе. Встречается примерно у 60–70 % больных. При этом сохранена архитектура поджелудочной железы. В-клетки имеют большие ядра, выраженную цитоплазму и гистологические признаки повышенной метаболической активности.

Фокусная аденоматозная гиперплазия поджелудочной железы. Встречается примерно у 30–40 % больных с семейным гиперинсулинизмом. Отмечаются очаговые изменения в тканях поджелудочной железы, а остальные ткани железы являются функционально и гистологически нормальными. В отличие от опухолей (истинных аденом) макроскопически фокальные изменения не видны. В-клетки, вне очагов поражения, имеют маленькое ядро и цитоплазму, достаточно редко в них имеются гистологические признаки, свидетельствующие о том, что они функционально подавлены и не могут вырабатывать инсулин. Сканирование с помощью позитронно-эмиссионной томографии успешно используется для предоперационной локализации очаговых поражений [165, 152].

В настоящее время возможна пренатальная и предимплантационная генетическая диагностика для выявления заболевания у эмбриона или плода, но для этого необходима предварительная идентификация мутаций у родителей.

Дифференциальную диагностику семейного гиперинсулинизма необходимо проводить с рядом заболеваний, сопровождающихся гипогликемией.

Около 30 % детей с синдромом Беквита-Видемана имеют гиперин-сулинизм, приводящий к развитию гипогликемии, но она обычно течет менее злокачественно, по-сравнению с синдромом семейного инсулинизма, и поддается медикаментозной терапии.

Врожденные дефициты кортизола или гормона роста могут иметь в клинической картине эпизоды гипогликемии, но она также обычно хорошо реагирует на заместительную гормональную терапию. Гипогликемия у новорожденных может проявляться как один признаков адреногенитального синдрома (дефицит 21-гидроксилазы). При этом необходимо помнить, что гипогликемия может быть одним из ранних симптомов при неклассических формах адреногенитального синдрома (дефицит 21-гидроксилазы с поздним началом).

Инсулиномы. Эти опухоли чрезвычайно редко встречаются у детей до года. Некоторые авторы [178] рассматривают семейные инсулиномы, как сложные эндокринные неоплазии 1-го типа, но они также редко встречаются у младенцев. Инсулиномы резко отличаются гистологически от низидиобластоза. Они являются истинными аденомами и состоят только из β-клеток.

Наследственные дефекты, связанные с нарушением продукции глюкозы. Эти заболевания, связанные с мутациями в генах, кодирующих ферменты, ответственные за продукцию или распад гликогена, в том числе гликогенсинтетазы (гликогеноз 0-го типа) или глюкоза-6-фосфатазы (гликогеноз 1-го типа). Оба эти заболевания проявляются гипогликемией, развивающейся натощак. У новорожденных детей клинические признаки развиваются в связи с поздним прикладыванием ребенка к груди или большими перерывами между кормлениями. Хотя клиническая картина очень вариабельна и во многом зависит от характера конкретной мутации.

Аналогично, мутации генов, кодирующих ферменты, участвующие в глюконеогенезе, также могут проявляться в клинической картине гипогликемией. Например, дефицит фруктоза— 1,6-дифосфатазы проявляется ацидозом и гипогликемией. Гипогликемия при указанном заболевании обычно менее выраженная, чем при гликогенозах и проявляется при голодании или интеркуррентных заболеваниях.