Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости - Джейсон Фанг Страница 25

Но сколько их должно быть? Как мы уже отмечали, некоторые виды рака вызываются одной-единственной мутацией, но для большинства распространенных видов рака картина намного сложнее. Чтобы вписать эти новые факты в прокрустово ложе, ученые выдвинули «гипотезу двух попаданий»: чтобы развился рак, необходима не одна мутация, а две, которые действуют совместно. Когда и это оказалось слишком большим упрощением, ТСМ в очередной раз расширили: должно быть, для того чтобы начался избыточный рост и появились остальные отличительные признаки раковой клетки, необходимы три или четыре мутации. Каждая накопленная мутация подталкивает клетку все ближе к раковому статусу. Так что возник новый вопрос: сколько же генетических мутаций необходимо для превращения обычной клетки в раковую? Две? Три? Четыре?

К 2006 году появились довольно пугающие данные, свидетельствовавшие о том, что мутации рака – куда более сложная штука, чем нам представлялось. Намного, намного более сложная. Ученый Берт Фогельштейн из института Джонса Хопкинса обнаружил 189 генов, которые подвергаются значительным мутациям при двух самых распространенных видах «твердого» рака – груди и толстой кишки. Да-да, мутаций было не две, не три и не четыре, а сотни. Хуже того, эти мутации во всех случаях были разными. В каждой опухоли в среднем наблюдалось по 11 мутаций. Например, в образце рака груди номер один мы видели 11 мутаций, а в образце рака груди номер два – 11 совершенно других мутаций. Два рака груди, совершенно идентичных клинически, могут очень заметно отличаться друг от друга генетически[109].

Эти данные практически перечеркивали надежду, которую нам дала «филадельфийская хромосома»: надежду на то, что каждый вид рака сопровождается конкретным одинаковым набором генетических мутаций. Если мы возьмем 100 случайных пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), почти у всех мы найдем пресловутую «филадельфийскую хромосому». Но вот с большинством распространенных раков ситуация другая: у 100 случайных пациентов будет 100 разных генетических профилей мутации, совершенно отличающихся друг от друга.

Оказалось, что распространенные виды рака намного сложнее, чем те, что изучались раньше. Мутаций не просто больше: они еще и разные для каждого человека. Это означало, что лекарство, которое вылечит, к примеру, рак кишечника у пациента А, скорее всего, вообще не поможет пациенту Б. Использование принципа «персонализированного, таргетированного лечения», как для иматиниба, потребует разработки 10–20 разных «умных бомб» для одного-единственного пациента. Возможные сочетания почти бесконечны.

Уже когда появились первые ручейки данных из «Атласа ракового генома», стало ясно, насколько же немыслимо сложная задача стоит перед нами. Вместо двух-трех мутаций у большинства раковых опухолей было по 50–80. Настоящее генетическое столпотворение.

К 2015 году ученые идентифицировали 10 млн различных мутаций. 10 млн[110]. Причем мутации разнились не только от пациента к пациенту, но даже внутри одной проклятущей опухоли у одного пациента! Проблема была не в том, что генетических мутаций найти не удалось. Все было ровно наоборот: мутаций оказалось слишком много. Процесс напоминал не поиск иголки в стоге сена, а поиск одной конкретной иголки в груде иголок, а это куда более болезненный и сложный процесс.

Прокрустову ложу теории соматических мутаций требовались очередные растяжки и обрубания. Многочисленные индивидуальные мутации объединили в мутационные «сигнальные пути». Сигнальные пути, важные для канцерогенеза, объявили «водителями», или «драйверами», а другие мутации, которые не имели никакого эффекта, – «пассажирами», после чего внезапно заявили, что «пассажиры» просто не считаются. Другие ученые пробовали разделять эти мутации на группы: «горы» и «холмы». «Горы» – это мутации, имеющиеся в большинстве изученных опухолей данного вида рака. «Холмы» – мутации, которые есть лишь у меньшинства. В общем, начались отчаянные попытки хоть как-то осмыслить огромное количество наблюдаемых генетических мутаций.

Несмотря на всю работу прокрустова ложа, исследователи подсчитали, что для развития рака груди или кишечника все равно требуется около 13 мутаций-драйверов[111], а для метастатического рака поджелудочной железы – 49[112]. В 2013 году Берт Фогельштейн предположил, что рост раковых опухолей могут стимулировать более 140 разных генетических мутаций[113], и каждая мутация-драйвер повышает склонность клетки к избыточному росту лишь на крохотные 0,4 %. Одна-единственная генетическая мутация не вызывает рак. У большинства раковых опухолей есть десятки мутаций, которые сами по себе вносят лишь минимальный вклад в их рост. Более поздний анализ 2 тыс. образцов рака груди, проделанный в 2015 году, выявил более 40 мутаций в генах-драйверах[114].

У разных видов рака разная скорость мутации: у некоторых их накапливаются сотни, у некоторых нет вообще ни одной. Исследование 210 раковых опухолей выявило более 1 тыс. разных мутаций. Но в целых 73 опухолях не удалось найти ни одной мутации! Это оказалось явной проблемой для ТСМ, которая гласит, что мутации стимулируют развитие рака. Если рак вызывается мутациями, почему тогда в 35 % опухолей ученые не нашли ни одной мутации? Было идентифицировано целых 120 разных мутаций-драйверов[115]. При раке легких и меланоме обнаружили почти по 200 мутаций на одну опухоль, при раке груди – около 50, при острой лейкемии – примерно 10[116].

Другой значительной проблемой ТСМ стало предположение, что все раковые клетки являются клонами одной исходной клетки. Все опухолевые клетки у одного пациента должны быть генетическими копиями оригинала, но это, очевидно, не так. Метастазы сильно отличаются по генетическому составу от исходной опухоли, причем метастаз на одном месте может отличаться от метастаза на другом 20 или даже еще большим числом мутаций[117]. Такая степень генетической гетерогенности оказалась совершенно неожиданной. Даже в одной и той же опухолевой массе клетки обладали разными мутациями. Генетические различия рака можно было разделить на следующие категории:

• Мутации в разных видах рака – разные.

• Мутации у разных пациентов, больных одним и тем же видом рака – разные.

• Мутации в метастазах одного и того же рака у одного пациента – не такие, как у исходной опухоли.

• Мутации в метастазах одного и того же рака у одного пациента на разных местах – разные.

• Мутации в разных клетках одной и той же опухолевой массы пациента – разные.

Ученое сообщество уже не могло дальше отрицать горькую правду: генетических различий у раковых опухолей оказалось намного больше, чем генетических сходств. Поиск генетических мутаций рака завершился слишком большим успехом. Рак предстал перед нами загадочной мешаниной генетических странностей, почти не связанных одна с другой.