Коллектив авторов - Миастения. Диагностика и лечение Страница 3

Уже в 10-летнем возрасте в ВЖ находят признаки возрастной инволюции в виде постепенного уменьшения объема коркового вещества при относительном увеличении мозгового вещества. В последнем увеличивается количество тимических телец, они начинают подвергаться гиалинозу и кальцинозу с явлением укрупнения. Количество тимоцитов уменьшается, разрастается соединительная и жировая ткань, и к 50–60 годам ВЖ представляет собой остаточное жировое образование с островками паренхимы и кальцинированными тимическими тельцами (Ивановская Т. Е. [и др.], 1978).

Т. Н. Копьева и С. М. Секамова (1990), на основании гистологических, гистохимических и электронно-микроскопических исследований ВЖ при миастении у детей, делают вывод о значительной активности эпителиальных клеток железы при ювенильной миастении. Высказывается предположение о том, что положительный эффект тимэктомии при миастении в определенной степени связан с повышенной функциональной активностью железы.

Мы провели сравнительное изучение морфологического строения ВЖ у взрослых больных и больных миастенией детей. При этом выявлено следующее:

– несмотря на возраст, у 11,7 % детей обнаружены атрофические изменения ВЖ;

– в ВЖ чаще встречаются зародышевые центры;

– чаще отмечались гиперплазия мозгового слоя и нарушение взаимоотношения слоев в дольке;

– участки свежих кровоизлияний наблюдались с одинаковой частотой, но у детей превосходили по площади;

– в большем количестве обнаруживались плазматические и тучные клетки;

– размеры, форма и функциональное состояние телец вилочковой железы отличались у детей большой вариабельностью; такие явления, как распад, кистозное перерождение, у детей встречались чаще, реже наблюдался кальциноз телец вилочковой железы.

В настоящее время доказано, что миастения – аутоиммунное заболевание, развитие которого обусловлено АТ-опосредованной дисфункцией н-холинорецепторов (н-ХР) постсинаптической мембраны (ПСМ) нервно-мышечного синапса (НМС). Нарушение синаптической передачи связано с патологическими изменениями ВЖ, которая ответственна за иммунные реакции организма. Несмотря на то что изучением миастении занимаются в последние годы не только клиницисты, но и иммунологии, патофизиологи, специалисты по функциональной диагностике, биохимики, фармакологи, этиологические факторы миастенических реакций не уточнены. Не изучена последовательная цепь событий от внедрения первичного этиологического агента до формирования механизма патологических иммунных реакций. Существуют предположения, что миастения – это индуцированное вирусом иммунодефицитное состояние, и тогда могут быть оправданы попытки применения не мммунодепрессантов, а иммуномодуляторов. Речь идет о повреждающем действии аутоАТ на клеточные структуры ВЖ и на н-ХР, т. е. агрессивных аутоАТ, первично направленных на комплексы «вирус – клетка» («новый антиген», «псевдовирус») локализующихся в ВЖ. В этом случае показана иммунодепрессивная терапия.

Согласно гипотезе Н. Wekerle и H. Retelsen (1977), H. Wekerle и соавт. (1981), этиология и патогенез миастении рассматриваются следующим образом: имеющиеся в ВЖ стволовые клетки в результате воздействия неизвестного фактора (возможно, вируса) превращаются в миойдные клетки, Т-лимфоциты ВЖ сенсибилизируются к вновь дифференцированным миойдным клеткам, АХР. Эти антитела (АТ) перекрестно взаимодействуют с АХР скелетной мускулатуры и блокируют их. В результате возникают нарушения нервно-мышечной передачи. Т-лимфоциты превращаются либо в клетки-киллеры, разрушающие нервно-мышечную передачу, либо в клетки-хелперы, участвующие в образовании АТ к АХР.

Американский невропатолог М. Уокер (1934) выявила сходство клинической картины миастении с симптомами частичного отравления ядом кураре. Кураре вызывал быстрый паралич поперечно-полосатых мышц и диафрагмы, что приводило к остановке дыхания и смерти животных, за которыми охотились индейцы, применявшие отравленные стрелы. Частичная блокада нервно-мышечной передачи наступала и у людей, случайно или преднамеренно раненных стрелами, покрытыми этим ядом.

Рис. 2. Схематическое изображение нервно-мышечного соединения (по: Drachman D. B., 1998):

П – пузырьки с медиатором; М – митохондрии; СМ – складки ПСМ

М. Уокер наблюдала улучшение состояния таких пострадавших после введения им АХЭП физостигмина (эзерина). Предположив сходство клинической картины, этиологии и патогенеза параличей у отравленных кураре и у больных миастенией, М. Уокер получила «драматический эффект» в виде значительного улучшения состояния больных миастенией после введения физостигмина. Убедившись в отчетливом терапевтическом эффекте, М. Уокер пришла к выводу о гуморальном происхождении миастенического симптомокомплекса. Она считала, что мышцы больных миастенией при сокращении выделяют в кровь патологический продукт обмена, действующий аналогично яду кураре и блокирующий нервно-мышечную передачу.

Некоторые авторы предполагали, что это патологическое вещество продуцируется ВЖ. Очевидно, что в этом случае миастенические расстройства обусловлены конкурентной постсинаптической блокадой. С этого момента резко улучшились состояние и перспективы изучения больных миастенией.

В настоящее время установлено, что нарушение нервно-мышечной передачи при миастении выражается в конкурентной курареподобной блокаде в результате недостатка деполяризации ПСМ. При этом типе блокады рецептивная субстанция синапса становится невосприимчивой или заблокированной в отношении действия (контакта) ацетилхолина (АХ). Эта субстанция конкурентно связана с аутоагрессивными АТ к АХР. АХ оказывается недоступным для преодоления этой блокады. АХЭП связывают фермент ацетилхолинэстеразу (АХЭ), разрушающую избыток АХ. В результате АХ накапливается в области синапса в количестве, достаточном для преодоления блокады. Схематическое изображение нервно-мышечного соединения представлено на рис. 2.

Рис. 3. Строение ацетилхолинового рецептора

АХР – основные поражаемые мишени при миастении, могут рассматриваться как преобразователи сигнала (Hucho F., 1992), функцией которых является передача внеклеточных сигналов внутрь клетки. Для АХР лигандом является нейромедиатор АХ, под действием которого происходит деполяризация плазматической мембраны. АХР принадлежит к суперсемейству лигандуправляемых ионных каналов (рис. 3). Этот рецептор состоит из пяти субъединиц, аминокислотная последовательность которых установлена на основании клонирования и секвенирования к дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) в 80-х годах прошлого века в лабораториях M. Noda и соавт. (1982, 1983), T. Claudio и соавт. (1983).

Нейрональные АХР локализованы пост-, пери-, экстра- и пресинаптически и могут являться мишенями при некоторых заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС) (Lindstrom J., 1997). Наличие в сыворотке крови АТ к некоторым нейрональным субъединицам выявлено у пациентов с болезнями Альцгеймера, Паркинсона, миастеническим синдромом Ламберта – Итона (Lindstrom J., 1996, 2000), а также миастенией и миастенией с тимомой (Li-Z. [et al.], 1997; Balestra B. [et al.], 2000).

Мышечный эмбриональный АХР имеет g-субъединицу, которая у взрослых заменяется на e-субъединицу (Vincent А., 1988).

При миастении в сыворотке крови присутствуют АТ к различным холинергическим лигандам, преимущественно к АХ. При этом концентрация антиаАХ-АТ повышается уже в дебюте заболевания и остается измененной на всем протяжении, что может являться дополнительным маркером миастении в любом возрасте, при различном характере течения и степени тяжести, в любую фазу патогенеза (Шутов А. А., 1999).

Результаты исследований, проведенных Б. В. Долго-Сабуровым (1998), показали, что количество АТ к АХ коррелирует с содержанием АТ к н-ХР, что позволяет рассматривать их в качестве иммунологического маркера миастении.

При миастении выявляются аутоАТ к АХР, нуклеотидам, антигенам поперечно-полосатых мышц, других органов и тканей (Зайратьянц О. В. [и др.], 1990). Было также доказано присутствие АТ к поперечно-полосатым мышцам и АХР только при наличии тимом, ассоциированных с симптомами миастении (Ohta М. [et al.], 1991). В публикациях последних лет обращают на себя внимание исследования АТ к ДНК при генерализованной и локальной формах миастении (Zhmurko V. А., 1999).

Ряд авторов считают, что наибольшее значение имеют именно АТ к АХР (Лайсек Р. П., Барчи Р. Л., 1984; Кузин М. И., Гехт Б. М., 1996). Они обнаруживаются у 75–90 % больных с генерализованной миастенией (ГМ) и у 60 % больных с глазной формой миастении (Viсnеnt А., Nеwsоn-Dаvis J., 1985; Роurmаnd R., 1997).

Возможно, что АТ к АХР могут не только взаимодействовать с рецепторами холинергического синапса, но и запускать аутоиммунные процессы, связанные с активацией сенсибилизированных к АХ иммунокомпетентных клеток, ведущие к выработке АТ к самому медиатору (Шутов А. А. [и др.], 1999).