Коллектив авторов - Миастения. Диагностика и лечение Страница 4

Однако некоторые авторы обращают внимание на отсутствие корреляции между титром АТ класса IgG к холинорецепторам и тяжестью заболевания (Monnier V. М., Fulpius В. W., 1977).

В связи с повышением общего содержания иммуноглобулинов и IgG у больных миастенией создаются условия для индукции перекисного окисления липидов вследствие взаимодействия иммуноглобулинов с клеточными мембранами, что приводит к усилению супероксидзависимых процессов (Шабанова Л. Ф., Сиротина В. В. [и др.], 1989).

Патогенетическую роль АТ доказывает развитие экспериментальной аутоиммунной миастении у животных, иммунизированных сывороткой крови и лимфоцитами больных миастенией (Wang Z. [et al.], 2000). При этом происходит сенсибилизация СD4+-клеток и появление в крови подопытных животных высокоаффинных IgG, реагирующих с мышечными АХР (Bellone M. [et al.], 1993; Karachunski P. I. [et al.], 2000). Кроме этого, IgG, проникая через плаценту, способны вызвать миастению у новорожденных (Vincent A. [et al.], 1998).

Многие исследователи сообщают о клинической неоднородности, большом полиморфизме и разбросе данных в отношении показателей иммунитета при миастении. С одной стороны, возможно, что одним из факторов, определяющих разнообразие клинических проявлений и течение этого заболевания, является различие антигенных мишеней на разных стадиях болезни (Завалишин И. А. [и др.], 2000). С другой стороны, клинический полиморфизм может быть связан с различиями в каталитической активности IgG.

В последнее время интенсивно изучается новая функция АТ и иммуноглобулинов – их способность ускорять различные биохимические превращения (Генералов И. И. [и др.], 1998; Габибов А. Г. 2000; Сидорская Е. В. [и др.], 2000; Генералов И. И., 2002; Рaul S., 1996; Kulberg A. Ya., 1999). Выяснилось, что в определенных условиях иммуноглобулины могут выступать в роли биологических катализаторов – абзимов (antibody + enzyme), а проявляемая ими активность была названа абзимной.

До настоящего времени абзимная активность IgG при миастении не изучалась.

Индивидуальные особенности проявлений миастении (характер течения заболевания, распределения мышечной слабости, реакция на различные виды лечения и др.) могут быть связаны с каталитической активностью специфических АТ.

Предполагается, что появление в организме при миастении АТ, обладающих различной каталитической активностью, указывает, с одной стороны, на наличие аутоиммунного заболевания (диагностическая значимость), а с другой – проливает свет на их роль как специфического агента, который модифицирует метаболические процессы, протекающие в синапсе.

Результаты исследований, проведенных В. Б. Ланцовой и Е. К. Сепп (2002), позволили установить, что в результате поликлонального аутоиммунного ответа в сыворотке крови больных миастенией появляются Ig, обладающие каталитической активностью, которая связана, вероятно, либо с появлением у них аминокислотных последовательностей, характерных для каталитических центров ферментов, либо с конформационно-подобными феноменами.

Существующее в течение 50 лет предположение о том, что одной из причин заболевания миастенией может быть инфекционный агент, подтверждается новыми данными о развитии аутоиммунного процесса в ответ на инфицирование по типу молекулярной мимикрии с образованием высокоаффинных аутоАТ, обладающих абзимной активностью. Возможный механизм возникновения абзимной активности приведен на схеме 1.

Схема 1. Возможные механизмы образования каталитической активности IgG

И. А. Завалишин и соавт. (2000) приводят данные о наличии 129 вирусных и бактериальных пептидов, сходных со структурой участка 85–99 основного белка миелина. Вполне возможно, что внешний агент (вирус или паразит), вызвав образование АТ, несущих общий перекрестно реагирующий с рецепторами аутореактивных Т- и В-клеток идиотип, способен провоцировать аутоиммунный ответ. Если закодированные в геноме гамет идиотипы аутоАТ генерируют целый спектр антиидиотипов, реагирующих с экзогенными антигенами, то можно предположить, что АТ, образующиеся в ответ на инфекцию, взаимодействуют с соответствующим идиотипом на поверхности аутореактивного лимфоцита. Например, один из гибридов, полученный из лимфоцитов больного миастенией, секретировал антиидиотип к аутоАТ против АХР. Эти антиидиотипы, как обнаружилось, реагируют с 1,3-декстраном, представляющим собой продукт бактериальной природы (Роит А., 1991).

Установлено, что для больных миастенией на фоне тимомы более характерно наличие АТ к кальциевым каналам скелетных мышц – рианодиновые АТ-RyR (Mygland A., Vincent A. [et al.], 2000; Romi F. [et al.], 2000). Рианодиновые рецепторы кальциевых каналов участвуют в механизме сокращения поперечно-полосатых мышц. Эти рецепторы относятся к хемовозбудимым каналам, лигандом которых является кофеин. Появление у больных миастенией с тимомой АТ к RyR ряд авторов рассматривают как признак злокачественного течения миастенического процесса (Mygland A. [et al.], 1994; Kusner L. L. [et al.], 1998).

В работах последних лет имеются сведения об обнаружении у больных миастенией в сочетании с тимомой АТ к RyR скелетных мышц, титр которых коррелирует с проявлениями болезни и смертностью (Kusner L. L. [et al.], 1998). Содержание RyR-АТ положительно коррелировало с тяжестью миастенического процесса (Skeie G. O. [et al.], 1998).

Таким образом, обнаружение аутоАТ в повышенных титрах является не только доказательством аутоиммунного процесса, но и свидетельством нарушения механизмов ауторегуляции в иммунной системе.

Миастения нередко сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, что, по мнению ряда авторов, подтверждает роль нарушений механизмов контроля над иммунитетом при миастении.

Миастения не является наследственным заболеванием, однако в ее развитии имеет значение генетически обусловленное поражение иммуной системы, т. е. имеет место предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний. Люди с генотипами НLА-В8, DR3 наиболее расположены к заболеванию миастенией. Миастения нередко сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, что подтверждает роль иммунных нарушений в патогенезе заболевания.

В начале 70-х годов прошлого века была впервые доказана ассоциация миастении с антигенами НLА-А1, В8 (Pirskanen R., 1972). Частота встречаемости НLА-В8 составляет 19–30 % в популяции здоровых лиц, а у больных тяжелой формой миастении – 50–60 % (Шабалин В. Н., Серова Л. Д., 1988).

J. Safwenberg, L. Hammarstrom и соавт. (1978) отметили высокую степень корреляции НLАВ8 и миастении с ранним началом, а также гиперплазии ВЖ.

Схема 2. Основные виды иммунного ответа при миастении

Наблюдается увеличение частоты встречаемости антигенов DR3 среди женщин, в том числе с ранним началом заболевания (Matej H. [et al.], 1987; Vieira M. L. [et al.], 1993). Выявлена взаимосвязь различных клинических фенотипов миастении с экспрессией НLА-DR антигенов II класса. При миастении, протекающей без поражения ВЖ, выявлена наибольшая частота встречаемости DR5-специфичности.

При гиперплазии ВЖ с большой частотой встречаются фенотипы DR1 и DR5. При тимомах высока частота встречаемости антигенов DR2 и DR7 (Климова Е. М. [и др.], 2001).

Основные виды иммунного ответа при миастении представлены на схеме 2.

Результаты исследования полиморфизма ФНО-a у НLА-типированных людей показали выраженную ассоциацию редко встречающегося аллеля ФНО-a с НLАА1, В8 и DR3 аллелями (Wilson A. G. [et al.], 1993).

Установлена гомозиготность по ФНО А*Т1- и ФНО В*2-аллелям у пациентов с миастенией, в том числе с тимомами, у которых выявлялись АТ к титину, в то время как ФНО А*Т2- и ФНО В*1-аллели коррелировали с ранним началом заболевания и отсутствием АТ к титину (Skeie G. O. [et al.], 1999).

Результаты исследования субпопуляционного состава Т-лимфоцитов у больных миастенией свидетельствуют о существовании двух различных типов иммунного ответа: гиперергический тип (высокое содержание СD4 Т-лимфоцитов) и гипергический (нормальное содержание СD4 Т-лимфоцитов и снижение содержания СD8 Т-лимфоцитов) (Климова Е. М. [и др.], 2001).

Патогенез миастении сложен, и порою изучающие его исследователи получают противоречивые данные. Определено, что органом-мишенью при данном заболевании является периферический нейромоторный аппарат, включающий в себя мышечную ткань и структуры НМС. Эти структурные образования подвергаются хронической иммуноагрессии, что позволяет большинству исследователей рассматривать миастению как частную форму коллагенозов, подобно дерматомиозиту.

Провоцирующим фактором для манифестации заболевания является инфекционно-аллергический, который потенцирует синтез лейкотриенов, цитокинов, стимулирует дифференцировку Т-лимфоцитов с преобладанием Тh1-цитокинов, обладающих цитотоксической функцией.

В результате синтезируется высокая концентрация антиАХР-аутоАТ, преципитирующих на миофибриллах и образованиях НМС с последующей блокадой нервно-мышечного проведения. Указанные изменения определяют дотимусный этап миастении. Нарушение иммунной регуляции при миастении может быть обусловлено различными факторами – наследственным, нейрогуморальным, неспецифической гиперактивностью В-клеток, дефицитом противовоспалительных цитокинов, проявлениями патологической активности ВЖ.