Аурика Луковкина - Фармакология. Конспект лекций для вузов Страница 8

– оказывать быстрый эффект;

– обеспечивать оптимальную длительность сна;

– не вызывать угнетения дыхания, нарушений памяти и других побочных эффектов;

– не вызывать привыкания, физической и психической зависимости.

2. Производные барбитуровой кислоты

До недавнего времени широко применяли производные барбитуровой кислоты (препараты наркотического типа действия) – фенобарбитал, этаминал натрия, эстимал, барбитал-натрий, циклобарбитал. Вызываемый ими сон по течению отличается от естественного. Они облегчают засыпание, но меняют структуру сна (соотношение быстрого и медленного сна). Нередко отмечаются обилие сновидений, кошмары, прерывистый сон. После сна могут быть продолжительная сонливость, разбитость, нарушения координации движений, нистагм, отсутствие чувства бодрости. Индукция микросомальных ферментов печени – одна из причин толерантности и возникновения физической зависимости с тяжелым синдромом отмены (бессонница, чувство страха, ночные кошмары, судороги). Большие дозы могут вызывать угнетение дыхания, сосудистый коллапс, понижение температуры тела, уменьшение диуреза.

На некоторых больных барбитураты оказывают парадоксальное действие – вызывают вместо успокоения и сна возбуждение. Может наблюдаться эффект отмены – полная бессонница при прекращении приема препарата. Из лекарственных средств в настоящее время исключены барбитал, барбитал-натрий, этаминал натрия, барбамил, циклобарбитал.

Фенобарбитал действует длительно (сон до 6–8 ч). Выражена способность к кумуляции. В меньших дозах используется как седативное, гипотензивное, а в индивидуально подобранных дозах как противоэпилептическое средство.

Ввиду активности по отношению к микросомальным ферментам печени применяется для профилактики и лечения гипербилирубинемии новорожденных. Натрия фенобарбитал вводится внутривенно и внутримышечно для купирования судорог.

Этаминал-натрий (пентабарбитал) – снотворные средней продолжительности действия (до 6 ч). Используется также для дачи наркоза лабораторным животным (внутрибрюшные инъекции).

Эстимал обеспечивает снотворный эффект до 6–8 ч Циклобарбитал (фанодорм) – до 5–6 ч Явление привыкания называется фанодормизмом.

3. Бензодиазепины

Сейчас шире применяются производные бензодиазепина – нитразепам, флунитрозепам, триазолам, флуразепам, лоразепам, диазепам. По сравнению с барбитуратами они имеют больший терапевтический индекс (практически не бывает смертельных отравлений), в меньшей степени подавляет быструю фазу сна и активируют микросомальные ферменты печени. Все бензодиазепины обладают снотворной, седативной, анксиолитической, противосудорожной и миорелаксантной активностью. Они способны замедлять психомоторные реакции. По механизму действия снотворные бензодиазепинового ряда в основном сходны с транквилизаторами этого ряда. Все они связываются в тканях мозга со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами. В последнее время эти рецепторы подразделяют на подгруппы Б3-1 и Б3-2. Полагают, что снотворное действие этих соединений обусловлено более сильным их связыванием с Б3-1-рецепторами. Связывание с бензодиазепиновыми рецепторами сопровождается активацией ГАМК-рецепторов, что приводит к ингибированию функциональной активности клеток центральной нервной системы. Основное значение для снотворного эффекта имеет угнетение активности клеток ретикулярной формации ствола мозга.

Триазолам – препарат короткого действия (2–4 ч). Показан при нарушении засыпания. Темазепам (метилоксазепам) действует 6–8 ч Кумуляция препарата незначительна. Нитразепам действует на протяжении 8 ч Сон наступает через 30–60 мин. после приема. Способен к кумуляции. Флунитразепам подобен нитразепаму. Используют его также для вводного наркоза и атарактанальгезии.

4. Снотворные средства других химических групп

Бромизовал (бромурал) входит в состав комбинированных противосудорожных препаратов. Его также назначают при коклюше и хорее. Метакволон обладает умеренным противосудорожным и противокашлевым действием. Сон длится 6–8 ч Зониклон (гемован) обеспечивает сон на протяжении 6–8 ч.

Геминестрин (хлорметиазол) по химической структуре является частью молекулы витамина Вь но не обладает витаминными свойствами. Оказывает седативное и противосудорожное действие. Купирует абстинентный синдром.

Ко всем снотворным развивается толерантность и может сформироваться психическая зависимость.

Лекция 15. Противопаркинсонические средства

1. Механизм развития болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона характеризуется признаками поражения экстрапирамидной системы мозга в виде ригидности (из-за гипертонуса мышц), тремора и гипокинезии (скованность движений). Такая же симптоматика при поражении базальных ядер мозга (черная субстанция, стриатум), инфекциях, атеросклерозе, лечении некоторыми нейролептиками носит название паркинсонизма. У больных с болезнью Паркинсона, умерших от других причин, обнаруживается низкое содержание дофамина в черной субстанции. Кроме того, у таких больных отмечаются симптомы активации холинергической системы (гиперсаливация). Было выяснено, что дофаминергические нейроны черной субстанции оказывают тормозящее влияние на холинергические нейроны стриатума, которые в свою очередь активируют мотонейроны спинного мозга. При недостатке дофамина растормаживаются (активируются) холинергические нейроны, обусловливая симптоматику заболевания. Соответственно этому лечебный эффект оказывают две группы веществ – дофаминомиметики и холиноблокаторы.

2. Дофаминомиметики

Дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому применяют его предшественник леводопу, которая в центральной нервной системе превращается в дофамин. Часть леводопы разрушается дофодекарбоксилазой, поэтому применяют комбинацию леводопы с ингибиторами этого фермента – карбидопой (синемент, наком) или бенаразидом (мадопар). Это позволяет снизить дозу леводопы и уменьшить ее побочное действие (тошнота, ортостатическая гипотензия, аритмия).

Усиливает выброс дофамина из терминалей аксонов амантадин (мидантан), обладающий, кроме того, противовирусными свойствами.

Бромокриптин стимулирует дофамин-рецепторы, является производным алкалоида спорыньи эргокриптина. Способен угнетать секрецию пролактина и гормона роста.

Глудантан по механизму действия похож на амантадин, как противовирусное средство используется при аденовирусном конъюнктивите.

Селегилин (депренил) по химической структуре близок к эфедрину и другим симпатомиметическим аминам, но по действию отличается тем, что является специфическим ингибитором моноаминоксидазы типа Б. Другие ингибиторы моноаминоксидазы, в отличие от селегилина, действуют на моноаминоксидазу типа А или оказывают смешанное действие (на моноаминоксидазу типа А и Б).

Применение селегилина в качестве антипаркинсонического средства основано на том, что в мозге преобладает содержание моноаминоксидазы типа Б, а ингибирование этого фермента приводит к повышению концентрации в тканях мозга медиаторных моноаминов, в том числе содержания в полосатом теле дофамина. Особенно это выражено при одновременном применении леводопы (L-дофа). Дофаминомиметики в большей степени облегчают гипокинезию, чем ригидность и тремор.

3. Холиноблокаторы

Из холинолитиков в настоящее время основное применение имеют синтетические препараты. Эти препараты предупреждают тремор и судороги (М– и Н-холинолитики), в меньшей степени – ригидность и почти не влияет на гипокинезию. Из побочных эффектов отмечаются сухость во рту, тахикардия, нарушение аккомодации, запоры, затруднение мочеиспускания. Противопоказаны при глаукоме, тахиаритмиях, гипертрофии простаты. Из холинолитиков применяются циклодол, трипериден (норакин), биприден, тропацин, дидепил.

Этпенал обладает центральным и периферическим М– и Н-холинолитическим действием и местноанестезирующей активностью. Может использоваться при язвенной болезни желудка.

Динезин по химическому строению близок к аминазину и дипразину (обладает противогистаминной и ганглиоблокирующей активностью).

При недостаточной активности одной группы противопаркинсонических средств дофаминомиметики назначают одновременно с холиноблокаторами.

При лекарственном паркинсонизме, вызванном длительным применением типичных нейролептиков (фенотиазины, бутирофеноны) для лечения психозов, выраженный эффект оказывают холиноблокаторы, а не дофаминомиметики, так как нейролептики блокируют дофамин-рецепторы.

Лекция 16. Противосудорожные средства (часть 1)

Противосудорожное действие могут оказывать различные вещества, ослабляющие процессы возбуждения или усиливающие процессы торможения в центральной нервной системе, в том числе барбитураты, бромиды, транквилизаторы. Однако ряд средств выделяется своей специфической противосудорожной активностью и эффективностью при патологических состояниях, сопровождающихся судорожными реакциями (при интоксикациях, инфекционных заболеваниях, травмах центральной нервной системы и др.). Специальное значение имеют противосудорожные средства, эффективные при эпилепсии и применяемые для предупреждения и купирования судорог или соответствующих их эквивалентов при определенных формах этого заболевания.